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你是夜貓子嗎? 基因突變可能是原因

你是夜貓子嗎? 基因突變可能是原因
  • 夜貓子,也稱為睡眠時相延遲障礙,通常在凌晨 2 點後入睡,並且很難早起。 

  • 研究人員發現了一種常見的基因突變,透過改變晝夜節律的一個關鍵組成部分,導致夜貓子熬夜。 

  • 這種突變會影響一種稱為隱花色素的蛋白質,它是四種主要生理時鐘蛋白質之一。 從隱花色素中被剪掉的區域會導致每日生理時鐘週期變長,導致人們熬夜和睡眠時間減少。

本文發佈於加州大學聖克魯斯分校新聞編輯室:

加州大學聖克魯斯分校的研究人員進行的一項新研究表明,基因突變如何擾亂生理時鐘的計時,導致一種常見的睡眠綜合症,稱為睡眠相位延遲障礙。

患有這種疾病的人直到深夜(通常是凌晨 2 點之後)才能入睡,並且早上起床困難。 2017 年,科學家發現了一種令人驚訝的常見突變,它透過改變維持人體日常節律的生理時鐘的關鍵組成部分而導致這種睡眠障礙。 新發現發表於 10 月 26 日 美國國家科學院院刊,揭示所涉及的分子機制,並為潛在的治療指明方向。

通訊作者、化學和生物化學教授Carrie Partch 說:「這種突變對人們的睡眠模式有巨大影響,因此在生物鐘中確定一種具體機制,將這種蛋白質的生物化學與人類睡眠行為的控制聯繫起來,這是令人興奮的。」在加州大學聖克魯斯分校。

我們生理學的幾乎每個方面的日常週期都是由細胞中時鐘蛋白的週期性相互作用所驅動的。 改變時鐘蛋白的遺傳變異可以改變時鐘的時間並導致睡眠相位紊亂。 縮短的生理時鐘週期會導致人們比正常情況更早入睡和起床(「早起的百靈」效應),而較長的生理時鐘週期會導致人們熬夜和睡懶覺(「夜貓子」效應)。

帕奇說,大多數已知的改變生理時鐘的突變都非常罕見。 它們對科學家來說很重要,可以作為理解生理時鐘機制的線索,但特定的突變可能只影響百萬分之一的人。 然而,2017 年研究中發現的基因變異大約在 75 名歐洲人後裔中就有 1 人被發現。

帕奇說,這種特殊的突變與睡眠時相延遲障礙有關的頻率尚不清楚。 睡眠行為很複雜——人們出於多種不同的原因熬夜——而且睡眠障礙很難診斷。 因此,發現與睡眠階段障礙相關的相對常見的遺傳變異是一個驚人的進展。

「這種遺傳標記確實很普遍,」帕奇說。 「關於延長的時鐘計時在延遲睡眠中的作用,我們還有很多東西需要了解,但這種突變顯然是人類深夜行為的一個重要原因。”

這種突變會影響一種稱為隱花色素的蛋白質,它是四種主要時鐘蛋白之一。 其中兩個時鐘蛋白(CLOCK 和 BMAL1)形成一個複合體,打開另外兩個基因(週期蛋白和隱花色素),然後它們結合起來抑制第一對的活性,從而關閉自身並再次開始循環。 這種回饋迴路是生理時鐘的核心機制,驅動全身基因活動和蛋白質層面的日常波動。

隱花色素突變導致蛋白質「尾巴」上的一小段被遺漏,帕奇的實驗室發現這改變了隱花色素與 CLOCK:BMAL1 複合物結合的緊密程度。

「被剪掉的區域實際上以 24 小時時鐘的方式控制著隱花色素的活動,」帕奇解釋道。 “沒有它,隱花色素就會結合得更緊密,每天都會延長時鐘的長度。”

這些蛋白質複合物的結合涉及一個口袋,缺失的尾段通常會在該口袋中競爭並幹擾複合物其餘部分的結合。

「複雜的夥伴與這個口袋結合的緊密程度決定了時鐘運行的速度,」帕奇解釋道。 「這告訴我們,我們應該尋找與那個口袋結合的藥物,並且可以起到與隱花尾相同的作用。”

帕奇的實驗室目前正在做這件事,進行篩選分析來識別與時鐘分子複合物中的口袋結合的分子。 她說:“我們現在知道,我們需要針對這個口袋來開發可以縮短睡眠相位延遲障礙患者的時鐘的療法。”

帕奇多年來一直在研究時鐘蛋白的分子結構和相互作用。 在今年稍早發表的一項研究中,她的實驗室展示了某些突變如何透過影響分子開關機制來縮短生理時鐘時間,使一些人變得極度早起。

她說這項新研究的靈感來自洛克菲勒大學諾貝爾獎得主麥可楊實驗室2017年發表的關於隱花色素突變的論文。 這篇論文剛剛發表,第一作者吉安·卡洛·帕里科 (Gian Carlo Parico) 作為研究生加入帕奇的實驗室,他決心發現導致突變效應的分子機制。

這項研究發表在 美國國家科學院院刊 2020 年 10 月。 



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