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BDNF 逆轉小鼠大腦中發炎性小膠質細胞的激活

BDNF 逆轉小鼠大腦中發炎小膠質細胞的激活
  • BDNF(腦源性神經營養因子)是一種促進神經生長和可塑性的蛋白質,但會隨著年齡或失智症而下降。 

  • 大腦中小膠質細胞的過度活化也與神經退化性疾病有關。

  • 這項研究發現,老化小鼠中長期皮下灌注 BDNF 可以逆轉與老化相關的小膠質細胞活化。 

Reason 在 FightAging.org 上發表了以下評論: 

腦源性神經營養因子(BDNF)出現在健康實踐、老化機制和神經退化性疾病機制之間相互作用的許多方面。 大多數研究都集中在 BDNF 對神經可塑性的影響,這意味著從神經幹細胞群中產生新神經元,然後將這些新神經元整合到神經網路中,從而參與大腦的功能。 可塑性對於記憶、學習以及腦組織的維護和修復是必要的,在這種情況下,較高水平的 BDNF 的存在似乎是完全有益的。

不幸的是,BDNF 水平隨著年齡的增長而下降,原因尚未得到充分探討。 眾所周知,運動可以改善老年人的記憶功能,並且有充分的證據表明 BDNF 的增加是這種效果的重要機制。 同樣,腸道微生物會產生丁酸鹽,從而增加 BDNF,從而在腸道微生物組的變化與年齡相關的認知能力下降之間建立聯繫。 改善老年小鼠記憶力的各種幹預措施,例如骨鈣素或 RbAp48 的上調,也被證明可以透過增加 BDNF 的表達來產生作用。

那麼為什麼不直接將 BDNF 作為一種療法來改善晚年的認知功能呢? 正如今天的開放取用研究資料所示,這確實有效。 有趣的是,作者關注的是 BDNF 對大腦免疫細胞發炎行為的影響,而不是對神經可塑性的影響。 越來越清楚的是,腦組織的慢性發炎是神經退化性疾病的重要原因。 除此之外,大腦中的慢性發炎涉及小膠質細胞的不適當發炎激活,小膠質細胞是大腦中駐留的特殊類型的先天免疫細胞。 除了人們所期望的此類細胞的常見功能(追捕病原體、破壞錯誤細胞等)之外,小膠質細胞還以各種方式幫助維持突觸連接。 因此,完全有理由認為,更多的發炎小膠質細胞可能意味著神經功能在多種方面受到更大的破壞,包括透過發炎信號傳導使細胞行為變得更糟,以及透過忽視正常的小膠質細胞職責。

這項研究發表在 神經炎症雜誌 2020 年 7 月(摘要摘錄): 

小膠質細胞活化與多種神經退化性疾病的發病機制有關。 在生理條件下,小膠質細胞處於以分支形態為特徵的靜止狀態,它們充當中樞神經系統的穩態保持者。 靜止的小膠質細胞並非處於休眠狀態; 他們的過程不斷地、主動地掃描大腦實質的特定區域。 在暴露於刺激訊號後,小膠質細胞會經歷不同程度的激活,例如改變其形態、基因表現和功能行為。 根據刺激的類型、強度和持續時間,活化的小膠質細胞可以具有神經保護作用或神經毒性作用。 活化的小膠質細胞可以釋放各種發炎細胞因子和毒素,這些細胞激素和毒素一起可能會損傷甚至導致神經元死亡。

腦源性神經營養因子(BDNF)是神經營養蛋白家族的多功能成員,在大腦中廣泛且高度表達,是軸突生長、神經元分化、存活和突觸可塑性的主要調節因子。 在中樞神經系統中,BDNF 和下游促生存途徑已被證明可以保護神經元免受損傷並增強損傷後神經元網路的重組。 還有報導稱,BDNF 治療可以降低某些腦損傷模型中小膠質細胞的活化程度,儘管這些反應被認為是 BDNF 引起的神經元損傷和死亡減少的結果。 BDNF 對小膠質細胞的直接影響很少被探索。

本研究旨在表徵 BDNF 在年齡相關小膠質細胞活化中的作用。 最初,我們發現老年小鼠不同腦部區域的黑質(SN)中小膠質細胞的活化程度尤其明顯。 小膠質細胞中 BDNF 和 TrkB 的水平隨著年齡的增長而下降,並且與衰老過程中小鼠的活化狀態呈負相關。 有趣的是,與老化相關的小膠質細胞活化可以透過長期皮下灌注 BDNF 來逆轉。 局部補充 BDNF 可以減少週邊脂多醣 (LPS) 注射誘導的小膠質細胞活化,而 shTrkB 可以誘導初始小鼠的局部小膠質細胞活化。 因此,總而言之,老化過程中 BDNF-TrkB 訊號傳導的減少有利於小膠質細胞的激活,而 BDNF 訊號傳導的上調則透過 TrkB-Erk-CREB ​​途徑抑制小膠質細胞的活化。

 



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