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發現細胞如何修復溶小體以延長壽命

發現細胞如何修復溶小體以延長壽命
  • 研究人員首次揭示了細胞修復受損溶小體以延長壽命的途徑。 

  • 溶小體透過「回收」細胞廢棄物來促進長壽,但它們的功能會隨著年齡的增長而下降。 

  • 他們將這一過程命名為 PITT 途徑,以向匹茲堡大學致敬。 

這篇文章發表在 sciencedaily.com 上: 

今天在 自然匹茲堡大學的研究人員首次描述了細胞修復受損溶小體的途徑,溶小體是透過回收細胞廢棄物有助於長壽的結構。 這些發現是理解和治療由滲漏溶小體驅動的與年齡相關的疾病的重要一步。

「溶酶體損傷是衰老和許多疾病的標誌,特別是神經退化性疾病,」皮特醫學院細胞生物學助理教授、皮特大學醫學院合作的衰老研究所成員傑伊·曉軍譚博士說。和UPMC。 “我們的研究確定了一系列我們認為是溶酶體修復通用機制的步驟,我們將其命名為 PITT 途徑,以向匹茲堡大學致敬。”

作為細胞的回收系統,溶小體含有有效的消化酶,可以降解分子廢棄物。 這些內容物被一層膜隔離,以免損害細胞的其他部分,而該膜的作用就像危險廢物設施周圍的鐵絲網圍欄。 儘管這道柵欄可能會破裂,但健康的細胞會迅速修復損傷。 為了了解有關這一修復過程的更多信息,Tan 與資深作者、衰老研究所所長、皮特醫學院傑出醫學教授 Toren Finkel 博士合作。

首先,譚透過實驗破壞了實驗室培養細胞中的溶小體,然後測量了到達現場的蛋白質。 他發現一種名為 PI4K2A 的酵素在幾分鐘內就會積聚在受損的溶酶體上,並產生高水平的名為 PtdIns4P 的訊號分子。

「PtdIns4P 就像一面危險信號。它告訴細胞,『嘿,我們這裡有問題,』」Tan 說。 “然後,這個警報系統會招募另一組稱為 ORP 的蛋白質。”

Tan 解釋說,ORP 蛋白的作用就像繫繩一樣。 此蛋白質的一端與溶小體上的 PtdIns4P 紅旗結合,另一端與內質網結合,內質網是參與蛋白質和脂質合成的細胞結構。

「內質網像毯子一樣包裹著溶小體,」芬克爾補充道。 “正常情況下,內質網和溶酶體幾乎不會相互接觸,但一旦溶酶體受損,我們發現它們正在擁抱。”

透過這種擁抱,膽固醇和一種稱為磷脂酰絲氨酸的脂質被運送到溶酶體,並幫助修補膜柵欄上的孔洞。

磷脂酰絲氨酸也會激活一種名為ATG2 的蛋白質,該蛋白質的作用就像一座橋樑,將其他脂質轉移到溶酶體,這是新描述的PITT(或磷酸肌醇引發的膜束縛和脂質轉運)途徑中的最終膜修復步驟。

finkel 說:“這個系統的美妙之處在於,已知 PITT 通路的所有組件都存在,但不知道它們會按此順序相互作用,也不知道它們是否具有溶酶體修復功能。” “我相信這些發現將對正常衰老和與年齡相關的疾病產生許多影響。”

研究人員懷疑,在健康人中,溶小體膜上的小破損可以透過 PITT 途徑快速修復。 但如果因為年齡或疾病而造成損傷過於廣泛或修復途徑受到損害,滲漏的溶小體就會累積。 在認知能力下降的過程中,tau 原纖維從受損的溶小體滲漏是疾病進展的關鍵步驟。

當 Tan 刪除編碼該通路中第一個酶 PI4K2A 的基因時,他發現 tau 原纖維擴散急劇增加,這表明 PITT 通路中的缺陷可能導致[認知喪失]進展。 在未來的工作中,研究人員計劃開發小鼠模型來了解 PITT 路徑是否可以保護小鼠免於發生[神經退化性疾病]。

這項研究得到了美國國立衛生研究院 (P30AG024827、R01HL142663、R01HL142589、U54AG075931 和 K01AG075142) 和 UPMC 競爭性醫學研究基金的支持。


故事來源:

材料 由...提供 匹茲堡大學. 注意:內容的風格和長度可能會被編輯。


期刊參考:

  1. 傑伊·譚小軍,托倫·芬克爾。 磷酸肌醇訊號通路介導快速溶小體修復. 自然, 2022; 數字編號: 10.1038/s41586-022-05164-4


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