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實驗藥物在幾天內逆轉小鼠認知能力下降

實驗藥物在幾天內逆轉小鼠認知能力下降
  • 一項新研究發現實驗藥物 ISRIB 可以快速恢復老化小鼠的記憶並增強認知能力,這可能對神經系統或神經退化性疾病具有廣泛的益處。

  • Isrib 還可以使大腦和免疫細胞恢復活力,這可以解釋大腦功能的改善。

  • Isrib代表綜合應激反應抑制劑; 研究人員發現,慢性 isr 活化與創傷性腦損傷 (tbi) 後出現的認知和行為缺陷有關。

  • 在患有 tbi 的小鼠中,短暫的 isrib 治療幾乎在一夜之間重新啟動了 isr 並恢復了正常的大腦功能。

這篇文章發佈在 eurekalert.org 上:

加州大學舊金山分校科學家的一項新研究表明,只需幾劑實驗藥物就可以逆轉小鼠與年齡相關的記憶力和精神靈活性下降。 這種名為 isrib 的藥物已在實驗室研究中顯示可以在腦外傷數月後恢復記憶功能 (TBI),逆轉唐氏症的認知障礙,預防與噪音相關的 聽力 損失,對抗某些類型的 攝護腺癌 ,甚至增強認知 在健康的動物中。

這項新研究於 2020 年 12 月 1 日發表在開放取用期刊上 電子生活 研究人員發現,老年小鼠的年輕認知能力迅速恢復,同時大腦和免疫細胞也恢復活力,有助於解釋大腦功能的改善。

「ISRIB 的極快效果首次表明,與年齡相關的認知喪失的一個重要組成部分可能是由一種可逆的生理『阻塞』而不是更永久的退化引起的,」說 蘇珊娜·羅西 ,博士,劉易斯和露絲·科森(Lewis and Ruth Cozen)第二任主席和教授 神經外科 以及物理治療和復健科學 (http://ptrehab.加州大學舊金山分校。教育/) .

「數據表明,衰老的大腦並沒有像人們普遍認為的那樣永久喪失基本的認知能力,而是這些認知資源仍然存在,但以某種方式被阻塞,被細胞壓力的惡性循環所困,」補充道 彼得沃特 ,博士,加州大學舊金山分校教授 生物化學與生物物理系 和霍華休斯醫學研究所的研究員。 “我們與 ISRIB 的合作展示了一種打破這種循環並恢復隨著時間的推移而被隔離的認知能力的方法。”

重新啟動細胞蛋白質生產能否成為老化和其他疾病的關鍵?

沃爾特贏得了無數科學獎項,包括 突破 , 拉斯克  和肖  因其對細胞壓力反應長達數十年的研究而獲獎。 ISRIB 於2013 年在Walter 的實驗室中發現,其工作原理是在細胞的蛋白質生產機器受到其中一種壓力反應(稱為綜合壓力反應(ISR;ISRIB 代表ISR InhiBitor))的抑制後重新啟動。

Isr 通常會檢測細胞中蛋白質生成的問題(病毒感染或促癌基因突變的潛在跡象),並透過抑制細胞的蛋白質合成機制來做出反應。 沃爾特和同事發現,這種安全機制對於清除行為不當的細胞至關重要,但如果卡在像大腦這樣的組織中,它可能會導致嚴重的問題,因為細胞失去了執行正常活動的能力。

特別是,沃爾特和羅西最近在羅傑斯家族基金會的早期慈善支持下進行的動物研究表明,在小鼠中,短暫的 isrib 激活與 tbi 後患者持續的認知和行為缺陷有關。一夜之間重啟isr 並恢復正常的大腦功能。

TBI 患者的認知缺陷通常被比作過早衰老,這讓 Rosi 和 Walter 懷疑 ISR 是否也可能是純粹與年齡相關的認知衰退的原因。 眾所周知,老化會損害全身細胞蛋白質的產生,因為生活中的許多傷害不斷累積,慢性發炎等壓力源會逐漸消耗細胞,可能導致 ISR 廣泛活化。

加州大學舊金山分校大腦和脊髓神經認知研究主任Rosi 說:「我們已經看到ISRIB 如何恢復創傷性腦損傷的動物的認知能力,這在許多方面就像是與年齡相關的認知能力下降的加速版本。 “這似乎是一個瘋狂的想法,但詢問這種藥物是否可以逆轉衰老本身的症狀只是下一步合乎邏輯的一步。”

Isrib 改善認知、增強神經元和免疫細胞功能

在這項新研究中,由 rosi 實驗室博士後領導的研究人員 凱倫·克魯科斯基 博士訓練老年動物透過尋找隱藏的平台來逃離水迷宮,這項任務對於老年動物來說通常很難學會。 但在為期三天的訓練過程中,每天接受小劑量 ISRIB 的動物能夠像年輕小鼠一樣完成任務,比未接受藥物的同齡動物好得多。

研究人員隨後測試了這種認知恢復能持續多久,以及它是否可以推廣到其他認知技能。 在最初的isrib 治療幾週後,他們訓練同樣的老鼠找到走出迷宮的出路,迷宮的出口每天都在變化——這是對老年老鼠心理靈活性的測試,這些老鼠和人類一樣,往往越來越陷入困境。 三週前接受短暫 isrib 治療的小鼠仍保持年輕水平,而未接受治療的小鼠則繼續掙扎。

為了了解 isrib 如何改善大腦功能,研究人員在給動物服用單劑 isrib 一天后,研究了海馬體細胞的活動和解剖結構,海馬體是在學習和記憶中發揮關鍵作用的大腦區域。 他們發現,神經元老化的常見特徵幾乎在一夜之間消失了:神經元的電活動變得更加活躍,對刺激的反應更加靈敏,細胞與周圍的細胞表現出更強大的連接,同時也表現出與彼此形成穩定連結的能力,而這種連結通常只在年輕的老鼠身上。

研究人員正在繼續研究 isr 如何在老化和其他條件下擾亂認知,並了解 isrib 的認知益處可以持續多久。 新發現引發的其他謎團之一是發現 isrib 也會改變免疫系統 t 細胞的功能,而免疫系統 t 細胞也容易出現與年齡相關的功能障礙。 研究結果表明,該藥物可以透過另一種途徑改善老年動物的認知能力,並可能對從阿茲海默症到糖尿病等疾病產生影響,這些疾病與免疫系統老化引起的發炎加劇有關。

Rosi 說:“這對我來說非常令人興奮,因為我們知道衰老對 T 細胞具有深遠而持久的影響,並且這些變化會影響海馬體的大腦功能。” 「目前,這只是一個有趣的觀察,但它為我們提供了一系列非常令人興奮的生物學難題需要解決。

Isrib 可能對神經系統疾病有廣泛的影響

事實證明,慢性 isr 活化和由此產生的細胞蛋白產生受阻可能在一系列令人驚訝的神經系統疾病中發揮作用。 以下是這些條件的部分列表,基於 最近的評論 作者:Walter 和貝勒醫學院的同事 Mauro Costa-Mattioli,該疾病可能可以使用 ISRIB 等 ISR 重置藥物進行治療: 

  • 額顳葉失智症
  • 阿茲海默氏症
  • 肌萎縮側索硬化症 (als)
  • 與年齡相關的認知能力下降
  • 多發性硬化症
  • 創傷性腦損傷
  • 帕金森氏症
  • 唐氏綜合症
  • 消失性白質失調
  • 朊病毒病 

Walter 表示,ISRIB 已獲得加州南舊金山市 Calico 公司的許可,該公司致力於研究衰老生物學,而以 ISR 為目標來治療疾病的想法已被其他製藥公司採納。

人們可能認為幹擾 isr(關鍵的細胞安全機制)肯定會產生嚴重的副作用,但到目前為止,在所有研究中,研究人員尚未觀察到任何副作用。 沃爾特說,這可能是由於兩個因素造成的。 首先,只需幾劑 isrib 即可將不健康的慢性 isr 活化恢復到更健康的狀態,之後它仍然可以對單一細胞的問題做出正常反應。 其次,當isrib應用於以最強大的形式積極利用isr的細胞時,例如抵抗侵襲性病毒感染時,isrib實際上沒有任何作用。

當然,這兩個因素使得該分子產生負面副作用的可能性大大降低,並且作為潛在的治療方法更具吸引力。 walter 表示:「這似乎好得令人難以置信,但透過 isrib,我們似乎找到了利用理想治療窗口操縱 isr 的最佳點。

這項研究發表於 電子生活 2020 年 12 月。 



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