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實驗藥物可望逆轉阿茲海默症症狀

實驗藥物可望逆轉阿茲海默症症狀
  • 一種實驗藥物透過重新啟動稱為伴侶介導的自噬 (CMA) 的細胞清潔過程來逆轉小鼠的阿茲海默症 (AD) 症狀,該過程可去除受損或不必要的蛋白質。

  • CMA 和 AD 之間存在動態相互作用,神經元中 CMA 的喪失會導致 AD,反之亦然。 

  • 一種腦細胞中沒有 CMA 的小鼠會出現短期記憶喪失、行走障礙和其他 AD 症狀。 

  • 這種名為 CA 的新藥增加了伴侶蛋白可以結合的受體數量,以執行自噬作用。 這使得 CMA 能夠去除有毒的 tau 蛋白團塊。  

  • 接受 CA 治療的 AD 小鼠的記憶力、憂鬱、焦慮、行走能力得到改善,且 tau 蛋白團塊減少。 

這篇文章發佈在 eurekalert.org 上:

研究人員在 阿爾伯特愛因斯坦醫學院 設計了一種實驗藥物,可以逆轉小鼠阿茲海默症的關鍵症狀。 該藥物的作用是重振細胞清潔機制,透過消化和回收去除不需要的蛋白質。 該研究今天在線發表在該雜誌上 細胞.

聯合研究負責人表示:“小鼠身上的發現並不總是適用於人類,尤其是在阿茲海默症方面。” 安娜·瑪麗亞·庫爾沃(Ana Maria Cuervo),醫學博士、哲學博士,神經退化性疾病研究羅伯特和雷妮·貝爾弗(Robert and Renée Belfer) 主席、發育和分子生物學教授、愛因斯坦衰老研究所聯席主任。

「但我們在研究中發現,導緻小鼠阿茲海默症的細胞清潔能力下降也發生在患有這種疾病的人身上,這表明我們的藥物可能對人類也有效。” 20 世紀 90 年代,Cuervo 博士發現了這種細胞清潔過程的存在,稱為伴侶介導的自噬 (CMA),並發表了 200 篇關於其在健康和疾病中的作用的論文。

隨著年齡的增長,CMA 的效率會降低,從而增加不必要的蛋白質累積成不溶性團塊而損害細胞的風險。 事實上,阿茲海默症和所有其他神經退化性疾病的特徵是患者大腦中存在有毒蛋白質聚集體。 這 細胞 論文揭示了 CMA 和阿茲海默症之間的動態相互作用,神經元中 CMA 的喪失會導致阿茲海默症,反之亦然。 研究結果表明,加速 CMA 的藥物可能為治療神經退化性疾病帶來希望。

建立 CMA 與阿茲海默症的聯繫

Cuervo 博士的團隊首先研究了 CMA 受損是否會導致阿茲海默症。 為此,他們對小鼠進行了基因改造,使其具有缺乏 CMA 的興奮性大腦神經元。 一種腦細胞缺乏 CMA 足以導致短期記憶喪失、行走受損以及阿茲海默症囓齒動物模型中常見的其他問題。 此外,CMA 的缺失嚴重破壞了蛋白質穩態—細胞調節其所含蛋白質的能力。 正常情況下可溶的蛋白質已轉變為不溶的,並且有凝結成有毒聚集物的風險。

Cuervo 博士懷疑反之亦然:早期阿茲海默症會損害 CMA。 因此,她和她的同事研究了一種早期阿茲海默症小鼠模型,其中大腦神經元被製造成產生有缺陷的 tau 蛋白副本。 有證據表明,異常的 tau 蛋白拷貝聚集在一起形成神經纖維纏結,導致阿茲海默症。 研究小組專注於海馬體神經元內的 CMA 活動,海馬體是對記憶和學習至關重要的大腦區域。 他們發現,與對照動物相比,這些神經元中的 CMA 活性顯著降低。

人類早期阿茲海默症又如何——它也會阻斷 CMA 嗎? 為了找到答案,研究人員研究了從阿茲海默症患者和健康對照組死後大腦中獲得的神經元的單細胞 RNA 定序數據。 定序數據揭示了患者腦組織中 CMA 的活性水平。 果然,阿茲海默症早期患者的 CMA 活性受到一定程度的抑制,而晚期阿茲海默症患者的大腦中 CMA 的抑製程度則大大增強。

cuervo 博士說:“當人們到了 70 歲或 80 歲時,CMA 活性通常比年輕時下降 30% 左右。” 「大多數人的大腦可以彌補這種衰退。但如果將神經退化性疾病加入其中,對大腦神經元正常蛋白質組成的影響可能是毀滅性的。我們的研究表明,CMA 缺乏與阿茲海默症症病理學相互作用,大大加速疾病的發展進展。”

一種新藥可以清潔神經元並逆轉症狀

Cuervo 博士和她的團隊開發了一種新藥,顯示出治療阿茲海默症的潛力,這是一項令人鼓舞的發現。 「我們知道 CMA 能夠消化有缺陷的 tau 蛋白和其他蛋白質,」Cuervo 博士說。 「但阿茲海默症和其他神經退化性疾病中缺陷蛋白的絕對數量壓倒了 CMA,並從根本上削弱了它。我們的藥物通過提高關鍵 CMA 成分的水平來重振 CMA 效率。”

在 CMA 中,稱為伴侶的蛋白質與身體細胞中受損或有缺陷的蛋白質結合。 伴侶將它們的貨物運送到細胞的溶小體-充滿酵素的膜結合細胞器,可以消化和回收廢物。 然而,為了成功地將其貨物進入溶小體,伴侶必須先將物質「對接」到從溶小體膜上萌芽的名為 LAMP2A 的蛋白質受體上。 溶小體上的 LAMP2A 受體越多,CMA 活性水準就越高。 這種名為 CA 的新藥可透過增加 LAMP2A 受體的數量來發揮作用。

「你一生都會產生相同數量的 LAMP2A 受體,」Cuervo 博士說。 「但隨著年齡的增長,這些受體退化得更快,因此老年人可用於將不需要的蛋白質輸送到溶酶體中的受體往往較少。CA 將LAMP2A 恢復到年輕水平,使CMA 能夠去除tau 蛋白和其他有缺陷的蛋白質,這樣他們就可以”不要形成那些有毒的蛋白質團塊。” (也是在這個月,Cuervo 博士的團隊在 自然通訊 他們首次從阿茲海默症患者的大腦中分離出溶小體,並觀察到 LAMP2 受體數量的減少會導致人類 CMA 喪失,就像在阿茲海默症動物模型中一樣。)

研究人員在兩種不同的阿茲海默症小鼠模型中測試了 CA。 在這兩種疾病小鼠模型中,口服劑量的 CA 持續 4 至 6 個月可改善記憶、憂鬱和焦慮,使接受治療的動物與健康對照組小鼠相似或非常相似。 在有問題的動物模型中,行走能力顯著改善。 在兩種動物模型的大腦神經元中,與未經治療的動物相比,該藥物顯著降低了 tau 蛋白和蛋白質團塊的水平。

「重要的是,兩種模型中的動物都已經表現出疾病症狀,並且在服用藥物之前,它們的神經元就被有毒蛋白質堵塞,」庫爾沃博士說。 「這意味著即使在疾病的後期,該藥物也可能有助於保護神經元功能。我們也非常興奮的是,藥物顯著減少了神經膠質增生——大腦神經元周圍細胞的發炎和疤痕。神經膠質增生與有毒蛋白質有關,並且已知它在神經退化性疾病的持續存在和惡化方面發揮著重要作用。”

即使每天長時間使用CA治療,似乎也不會傷害其他器官。 該藥物的設計者是 Evripidis Gavathiotis 博士,生物化學和醫學教授,也是該研究的共同領導者。

博士。 Cuervo 和 Gavathiotis 與馬薩諸塞州波士頓的 Life Biosciences 合作創立了 Selphagy Therapeutics,該公司目前正在開發 CA 和相關化合物,用於治療阿茲海默症和其他神經退化性疾病。

這項研究發表於 細胞 2021 年 4 月。

 



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