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基因突變可以預防阿茲海默症

基因突變、DNA、基因突變
  • PSEN1 基因通常會導致早發性阿茲海默症 (AD),而該基因發生突變的人直到比預期晚得多的情況下才會表現出 AD 跡象。

  • 攜帶這種基因變異可以透過限制 tau 纏結病理學(AD 的標誌)和神經退化來推遲 AD 的發病。

  • 在本案例研究中,大腦中β澱粉樣蛋白斑塊(AD 的另一個標誌)沉積物仍然異常高。

本文發表在《哈佛公報健康與醫學新聞》。

由馬薩諸塞州總醫院(MGH) 的研究人員領導的一項新研究,與安蒂奧基亞大學、馬薩諸塞州眼耳耳科謝彭斯眼科研究所以及班納阿茲海默症研究所合作,提供了關於為什麼有些人可能對阿茲海默症更具抵抗力的見解。比別人更有病。 這些發現可能會導致制定延遲或預防這種情況的策略。

一些攜帶已知導致早發性阿茲海默症的基因突變的人直到很老的時候才表現出這種疾病的跡象——比預期晚得多。 研究這些人可能會揭示有關降低阿茲海默症和其他形式癡呆症風險的基因變異的見解。 在他們的《自然醫學》研究中,MGH 臨床神經心理學家和神經影像研究員Yakeel T. Quiroz 博士和她的同事描述了一位這樣的患者,她來自一個來自哥倫比亞的大家庭,該大家庭有6,000 多名在世成員,她沒有出現輕度認知功能障礙。直到她七十多歲才出現損傷,比典型發病年齡晚了近三十年。

與她在 40 多歲時出現癡呆跡象的親戚一樣,該患者攜帶一種名為早老素 1 (PSEN1) 的基因 E280A 突變,該基因已被證明會導致早發性阿茲海默症。 她還擁有兩個名為 ChristChurch 的基因變異副本,該基因變異以紐西蘭城市命名,APOE3 基因 (APOE3ch) 正是在那裡首次發現的。 研究小組無法確定任何其他家庭成員擁有該變異的兩個拷貝,也攜帶 PSEN1 E280A 突變。 在對 117 名親屬成員進行的分析中,6% 的人攜帶一份 APOE3ch 突變,其中包括 4 名 PSEN1 E280A 突變攜帶者,他們在平均年齡 45 歲時表現出輕度認知障礙的跡象。

影像學檢查顯示患者大腦僅出現輕微的神經退化。 令人驚訝的是,該患者大腦中的β澱粉樣蛋白沉積物水平異常高,這是阿茲海默症的一個標誌。 然而,tau 蛋白纏結(疾病的另一個標誌)的數量相對有限。

研究人員懷疑,攜帶兩個 APOE3ch 變異拷貝可能會透過限制 tau 病理學和神經變性來推遲阿茲海默症的臨床發病。 「這個單一病例為阿茲海默症的治療打開了一扇新的大門,它更多地基於對阿茲海默症病理學的抵抗力,而不是疾病的原因。換句話說,不一定像傳統上那樣專注於減少病理學。Quroz 說: “即使在面臨嚴重的腦部病變的情況下,也會促進抵抗力。”

APOE3 是 APOE 基因的一種形式,APOE 基因是晚發性阿茲海默症的主要易感基因。 APOE 基因提供製造載脂蛋白 E 蛋白質的指令,該蛋白質參與體內脂肪的代謝。 實驗表明,APOE3ch 變體可能會降低載脂蛋白 E 與某些稱為硫酸乙醯肝素蛋白聚醣 (HSPG) 的糖結合的能力,這些糖與涉及澱粉樣蛋白 β 和 tau 蛋白的過程有關。

「這項發現表明,即使在澱粉樣蛋白病理水平較高的情況下,人工調節APOE 與HSPG 的結合也可能對治療阿茲海默症具有潛在的益處,」共同主要作者Joseph F. Arboleda-Velasquez博士說。大眾眼耳謝彭斯眼科研究所博士。

「這項研究強調了APOE 在阿茲海默症的發展、治療和預防中的重要性,更不用說即使是研究志願者也可以在對抗這種可怕疾病的鬥爭中產生深遠的影響, 」執行董事埃里克·M·雷曼醫學博士說班納阿茲海默症研究所的研究員和該研究的共同高級作者。 “我們希望我們的研究結果能夠激發並為 APOE 相關藥物和基因療法的發現提供信息,以便我們能夠盡快將它們用於治療和預防研究中的測試。”

該研究發表於 自然醫學 2019 年 11 月。



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