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高密度脂蛋白(「好」)膽固醇被發現可以保護肝臟免受損傷

高密度脂蛋白(「好」)膽固醇被發現可以保護肝臟免受損傷
  • 新研究表明,一種高密度脂蛋白(「好」)膽固醇在保護肝臟免受損傷方面具有以前未知的作用。

  • 這種 HDL (HDL3) 透過阻斷常見腸道細菌產生的發炎訊號來保護肝臟。

  • 雖然HDL主要由肝臟產生,但腸道也是一個來源。

  • HDL3 會透過肝門靜脈直接轉運到肝臟,在那裡它會隔離腸道中的細菌脂多醣,從而引發發炎和肝損傷。

本文發表在華盛頓大學醫學院新聞:

人體所謂的好膽固醇可能比我們想像的還要好。 聖路易斯華盛頓大學醫學院的新研究表明,一種高密度脂蛋白 (HDL) 在保護肝臟免受損傷方面具有以前未知的作用。 這種高密度脂蛋白透過阻斷常見腸道細菌產生的發炎訊號來保護肝臟。

高密度脂蛋白最出名的作用是清除體內的膽固醇並將其輸送到肝臟進行處理。 但在這項新研究中,研究人員發現了一種特殊類型的 HDL,稱為 HDL3,當腸道產生時,它會阻斷導致肝臟發炎的腸道細菌訊號。 如果不被阻止,這些細菌訊號會從腸道傳播到肝臟,在那裡它們會激活免疫細胞,引發發炎狀態,從而導致肝臟損傷。

「儘管高密度脂蛋白被認為是『好膽固醇',但近年來,由於臨床試驗表明對心血管疾病沒有益處,提高總體高密度脂蛋白水平的藥物已經不再受歡迎,」資深作者格溫達林· J·蘭道夫博士說。Emil R. Unanue 免疫學傑出教授。 「但我們的研究表明,提高這種特定類型的 HDL 水平,特別是在腸道中提高它,可能有望預防肝臟疾病,肝臟疾病與心臟病一樣,也是一個主要的慢性健康問題。” 在這項研究中,研究人員表明,來自腸道的 HDL3 可以保護小鼠的肝臟免受發炎的影響。

任何類型的腸道損傷都會影響稱為革蘭氏陰性菌的微生物對身體的影響。 這些微生物會產生一種稱為脂多醣的發炎分子,可以透過門靜脈到達肝臟。 門靜脈是供應肝臟血液的主要血管,食物在腸道吸收後,將大部分營養素輸送到肝臟。 腸道微生物中的物質可能會與食物中的營養物質一起移動,激活引發發炎的免疫細胞。 透過這種方式,腸道微生物組的元素可能會導致肝臟疾病,包括脂肪肝疾病和肝纖維化,其中肝臟會形成疤痕組織。

Randolph 透過與華盛頓大學的兩位外科醫生(外科住院醫師Emily J. Onufer 醫學博士)和Brad W. Warner 醫學博士、Jessie L. Ternberg 博士、醫學博士、小兒外科傑出教授兼主任合作,對這個主題產生了興趣。聖路易斯兒童醫院的外科醫生,兩人都是研究的合著者。 有些早產兒會出現一種危及生命的疾病,稱為壞死性小腸結腸炎,這是一種腸道炎症,可能需要手術切除部分腸道。 即使在成功進行腸道手術後,這些嬰兒也經常會患上肝臟疾病,奧努弗和華納想了解其中的原因。

倫道夫說:“他們正在小鼠模型中研究這個問題:他們切除了小鼠的一部分小腸,並研究由此導致的肝纖維化。” 「文獻中暗示,高密度脂蛋白可能會幹擾免疫細胞對脂多醣的檢測,且脂多醣受體可能與腸道手術後的肝臟疾病有關。

「然而,沒有人想到HDL會直接從腸道轉移到肝臟,這需要它進入門靜脈,」她說。 「在其他組織中,高密度脂蛋白透過一種稱為淋巴管的不同類型的血管傳播出去,在腸道中,這种血管不與肝臟相連。我們的實驗室有一個非常好的工具,可以讓我們將光線照射到不同的器官和「追蹤來自該器官的HDL。因此,我們希望用光照射腸道,看看HDL 如何離開以及從那裡去往何處。這就是我們如何證明HDL3 僅通過門靜脈離開,直接進入肝臟。”

當 HDL3 沿著門靜脈進行這段短途旅行時,它會與一種稱為 LBP 的蛋白質(脂多醣結合蛋白)結合,該蛋白質與有害的脂多醣結合。 當有害的脂多醣與這種複合物結合時,它就會被阻止激活稱為庫普弗細胞的免疫細胞。 這些是駐留在肝臟中的巨噬細胞,當被脂多醣激活時,可以引起肝臟發炎。

作為蛋白質和脂肪的複合物,HDL3 利用其與 LBP 的夥伴關係與脂多醣結合。 根據第一作者 Yong-Hyun Han 博士(當時他是 Randolph 實驗室的博士後研究員)進行的實驗,當 LBP 成為 HDL3 複合物的一部分時,它可以防止有害細菌分子激活肝臟庫普弗細胞並誘發發炎。 韓現在在韓國江原國立大學任教。

「我們認為,只有當 LBP 與 HDL3 結合時,LBP 才會在物理上產生阻礙,因此脂多醣無法活化發炎免疫細胞,」Han 說。 “HDL3 本質上隱藏了有害分子。然而,如果 LBP 與脂多醣結合並且 HDL3 不存在,LBP 就無法阻止。沒有 HDL3,LBP 將引發更嚴重的炎症。”

研究人員發現,當腸道中的 HDL3 減少(例如手術切除部分腸道)時,肝損傷會更嚴重。

「手術似乎會引起兩個問題,」蘭多夫說。 「腸道較短意味著它產生的HDL3 較少,而手術本身會導致腸道處於損傷狀態,從而使更多的脂多醣溢出到門靜脈血液中。當您切除產生最多HDL3 的腸道部分時,您肝臟結果最差。當你的小鼠無法從基因上產生HDL3 時,肝臟發炎也會更嚴重。我們也想了解這種動態是否存在於其他形式的腸道損傷中,因此我們研究了高密度脂蛋白膽固醇(HDL3) 的小鼠模型。脂肪飲食和酒精性肝病。”

在所有這些腸道損傷模型中,研究人員發現 HDL3 具有保護作用,可與受損腸道釋放的額外脂多醣結合,並阻斷其在肝臟中的下游發炎效應。

研究人員進一步表明,人類血液樣本中也存在相同的保護性分子複合物,這表明人類中也存在類似的機制。 他們還使用一種藥物化合物來增加小鼠腸道中的 HDL3,並發現它可以預防不同類型的肝損傷。 雖然該藥物僅可用於動物研究,但該研究揭示了治療或預防肝病的新可能性,無論肝病是由於高脂飲食、酗酒或手術等身體損傷引起的腸道損傷。

randolph 說:“我們希望 HDL3 能夠作為未來肝病治療的標靶。” “我們正在繼續研究,以更好地了解這一獨特過程的細節。”

該研究於 2021 年 7 月發表在期刊上 科學.



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