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粒線體鈣升高與阿茲海默症的神經元死亡有關

粒線體中的高鈣水平會增加神經元死亡並導致阿茲海默症中澱粉樣斑塊的形成
  • 粒線體中的高鈣水平與患有阿茲海默症(ad)的小鼠大腦中神經元死亡的增加有關。 

  • Β 澱粉樣蛋白斑塊的形成是 ad 的一個標誌; 斑塊導致高水平的鈣、氧化壓力和透過細胞凋亡導致神經死亡。

  • 這項研究提出阻斷神經元線粒體鈣單向轉運蛋白,以減少澱粉樣蛋白斑塊的積聚並預防神經元死亡和 ad 的進展。

本文發表在麻省普通神經病學新聞稿: 

科學家首次使用阿茲海默症小鼠模型記錄了粒線體鈣水平升高與活體大腦中神經元死亡之間的關聯。 這種關係之前已在細胞培養物中被記錄,但在活體小鼠中觀察到這種現象使得這種現象更有可能發生在人類身上,並可能為阿茲海默症提供一個新的目標。

該論文的主要作者 Maria Calvo-Rodriguez 博士表示:“我們能夠利用尖端的實時成像技術,顯示患有阿茲海默症樣症狀的活體小鼠神經元中的線粒體鈣失調。” 資深作者是 Brian J. Bacskai 博士。 他們都來自馬薩諸塞州總醫院神經內科。

他們的合作者包括哈佛大學公共衛生學院和西班牙加的斯生物醫學研究所 (inibica) 醫學院的研究人員。 這項研究最近發表在 自然通訊。

阿茲海默症的顯著特徵之一是β澱粉樣蛋白(aβ)斑塊的沉積和神經元的喪失。 長期以來,aβ的累積一直被認為是這種疾病的觸發因素,但阿茲海默症中神經元死亡的確切方式仍然是個謎,而且aβ理論也引起了爭議,因為許多針對aβ的候選藥物在臨床試驗中失敗了。

“我們建議,透過阻斷神經元線粒體鈣單向轉運蛋白,我們可以防止細胞死亡並影響疾病進展。”

-麻省將軍瑪麗亞·卡爾沃-羅德里格斯博士
論文第一作者

Aβ 斑塊的影響之一是它們會導致高鈣離子 (ca2+)腦細胞中的水平。 也有證據表明,至少在細胞培養中,暴露於 Aβ 可以提高 Ca2+ 粒線體內的水平並導致神經元死亡。 粒線體影響 Ca2+ 透過吸收 Ca 的「粒線體鈣單向轉運蛋白」在神經元內部發出訊號2+ 進入粒線體。 由於缺乏足夠敏感的技術來直接評估 Ca,對活體小鼠中這一機制的研究受到了阻礙。2+ 活體大腦中粒線體的含量。

探究ca之間的關係2+、粒線體和神經元死亡,Calvo-Rodriguez 和她的同事將多光子顯微鏡與比例 Ca2+ 針對粒線體評估 Ca 的指標2+ 水平。 他們應用這些技術來檢查阿茲海默症基因轉殖小鼠模型的神經元,該模型會形成與人類患者相似的澱粉樣斑塊。

他們的研究表明,增加粒線體 ca2+ 在此模型中,水平與斑塊沉積和神經元死亡相關,表明異常的 Ca2+ 粒線體水平可能在阿茲海默症的神經細胞死亡中發揮作用。

此外,他們觀察到,當將可溶性 aβ 應用於健康小鼠大腦時,ca2+ 粒線體濃度增加。 這個過程可以透過用藥物阻斷粒線體鈣單向轉運蛋白來阻止。 可溶性 Aβ 是一種與人類阿茲海默症大腦中的 Aβ 相似的類型。

「粒線體中的高鈣水平會導致氧化應激,並透過細胞凋亡導致神經元死亡,」卡爾沃-羅德里格斯說。 “我們建議,透過阻斷神經元線粒體鈣單向轉運蛋白,我們可以防止細胞死亡並影響疾病進展。” 他們的工作表明,靶向鈣進入粒線體可能是阿茲海默症的一種有前途的新治療方法。

該研究發表於 自然通訊 2020 年 5 月。 

 



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