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大腦中低密度脂蛋白受體活性的增加可降低失智症的風險

大腦中低密度脂蛋白受體活性的增加可降低失智症的風險
  • 提高大腦中某種蛋白質(稱為低密度脂蛋白受體(LDL 受體))的水平,可能是減緩或阻止認知能力下降的一種方法。

  • LDL 受體作為失智症潛在治療標靶的發現令人驚訝,因為該蛋白質因其在膽固醇代謝中的作用而廣為人知。

  • 低密度脂蛋白受體水平高的小鼠大腦萎縮和損傷明顯減少,某些形式的 tau 和 APOE 水平顯著降低,並且小膠質細胞向破壞性較小的活化模式轉變。

這篇文章發佈在 eurekalert.org 上:

當阿茲海默症患者開始表現出記憶和思維困難時,這種疾病已經在他們的大腦中發展了二十年或更長時間,他們的腦組織已經受到持續損傷。 隨著疾病的進展,損害不斷累積,症狀也會惡化。

聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員發現,高水平的一種與減少心臟病相關的正常蛋白質也可以預防類似阿茲海默症的腦損傷——至少在老鼠身上是如此。 研究結果發表於 6 月 21 日 神經元,顯示提高這種蛋白質(稱為低密度脂蛋白受體(LDL 受體))的水平可能是減緩或阻止認知能力下降的一種方法。

LDL 受體作為失智症潛在治療標靶的發現令人驚訝,因為該蛋白質因其在膽固醇代謝中的作用而廣為人知。 他汀類藥物和 PCSK9 抑制劑是兩類廣泛用於治療心血管疾病的藥物,其部分作用是透過增加肝臟和其他一些組織中的 LDL 受體水平。 目前尚不清楚它們是否會影響大腦中的低密度脂蛋白受體水平。

「目前還沒有明顯有效的療法來保護阿茲海默症患者的認知功能,」資深作者、安德魯·B·瓊斯和格雷琴·瓊斯教授兼神經病學系主任大衛·霍爾茨曼醫學博士說。 「我們發現,增加大腦中的LDL 受體可以顯著減少小鼠的神經變性,並防止腦損傷。如果可以用小分子或其他方法增加大腦中的LDL 受體,這可能是一種非常有吸引力的治療策略。”

LDL 受體重要性的關鍵在於另一種蛋白質 APOE,它也與膽固醇代謝和阿茲海默症有關。 血液中的高膽固醇與阿茲海默症的風險增加有關,儘管這種關聯的確切性質尚不清楚。

在阿茲海默症長期緩慢的發展過程中,一種稱為澱粉樣蛋白的蛋白質斑塊逐漸在大腦中累積。 許多年後,另一種名為 tau 的大腦蛋白開始形成纏結,在阿茲海默症症狀出現之前就可以檢測到。 這些纏結被認為對神經元有毒,它們在大腦中的傳播預示著腦組織的死亡和認知能力的下降。 第一作者、博士後研究員Yang Shi博士和Holtzman先前已顯示APOE透過活化小膠質細胞(大腦的細胞清潔工)來驅動tau介導的大腦退化。 一旦被激活,小膠質細胞會在清理分子碎片的過程中損傷神經組織。

較高水平的 LDL 受體透過與 APOE 結合並降解它,部分限制了 APOE 造成的損害。 因此,研究人員推斷,大腦中較高水平的 LDL 受體應該會從腦細胞周圍的液體中提取更多的 APOE,進一步減輕損傷。

作為這項研究的一部分,Shi、Holtzman 和同事(包括共同資深作者、神經病學副教授Jason Ulrich 博士)研究了易患阿茲海默症樣神經退化性疾病的小鼠,因為它們經過基因改造,可以在大腦中形成tau 蛋白積聚,就像患有阿茲海默症和其他形式的失智症的人一樣。 研究人員將 tau 蛋白小鼠與基因改造的小鼠交配,使其大腦中表達高水平的 LDL 受體。 由此產生的後代具有高水平的低密度脂蛋白受體,並且在 9 個月大(相當於人類的中年)時有出現類似阿茲海默症的腦損傷的傾向。

然後,研究人員對四組進行了比較:正常小鼠、tau小鼠、高LDL受體水平小鼠和高LDL受體水平tau小鼠。 9個月時,正常小鼠和低密度脂蛋白受體高的小鼠的大腦看起來很健康。 tau 小鼠出現嚴重的腦萎縮和神經損傷。 相比之下,LDL受體水平高的tau小鼠的狀況就好得多。 他們的大腦萎縮和損傷明顯減少,某些形式的 tau 蛋白和 APOE 水平顯著降低,並且他們的小膠質細胞向破壞性較小的活化模式轉變。

holtzman 說:“阿茲海默症的發展緩慢,經歷了多個階段,tau 蛋白積累的退化階段就是症狀出現和惡化的時候。” 「就阿茲海默症患者的生活品質而言,如果我們能夠幹預的話,那就太好了。我認為這種LDL 受體途徑是一個很好的候選者,因為它具有很強的作用,而且我們知道它可以“針對身體的其他部位。這促使我們在過去幾年中嘗試開發以其他方式調節受體的程序。”

這項研究發表於 神經元 2021 年 6 月。



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