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發炎過程導致阿茲海默症和神經退化性疾病

神經退化性疾病、阿茲海默症
  • 腦部發炎透過 tau 蛋白的改變導致神經退化性病變,如阿茲海默症。

  • 「Tau 病理學」會導致細胞穩定性受損和神經元死亡。

  • 大腦免疫細胞內的 NLRP3「發炎小體」會引發炎症,從而導致 tau 蛋白病理學和神經死亡。

本文發佈在 EurekAlert.org 上。

發炎會推動神經退化性腦部疾病的進展,並在神經元內 tau 蛋白的累積中發揮重要作用。 由德國神經退化性疾病中心 (DZNE) 和波昂大學領導的國際研究小組在《自然》雜誌上得出了這一結論。 這些發現是基於對人類腦組織的分析和進一步的實驗室研究。 在阿茲海默症這一特殊病例中,結果揭示了 Abeta 和 tau 病理學之間迄今為止未知的關聯。 此外,結果顯示發炎過程是未來治療的潛在目標。

Tau 蛋白通常可以穩定神經元的骨架。 然而,在阿茲海默症、額顳葉失智症 (FTD) 和其他「tau蛋白疾病」中,這些蛋白質發生化學改變,它們從細胞骨架上分離並黏在一起。 結果,細胞的機械穩定性受到損害,以至於死亡。 從本質上講,「tau 蛋白病理學」為神經元帶來了致命一擊。 目前由波昂大學神經退化性疾病和老年精神病學系主任、DZNE 高級研究員 Michael Heneka 教授領導的這項研究為 tau 蛋白為何被轉化提供了新的見解。 事實證明,大腦免疫系統引發的發炎過程是一個驅動力。

研究人員在《自然》雜誌上報告說,一種特殊的蛋白質複合物「NLRP3 發炎小體」在這些過程中發揮核心作用。 Heneka 和同事在先前的研究中已經研究了這種位於大腦免疫細胞內部的大分子。 它是一種分子開關,可以觸發發炎物質的釋放。 在目前的研究中,研究人員檢查了已故 FTD 患者的大腦組織樣本、培養的腦細胞以及表現出阿茲海默症和 FTD 特徵的小鼠的大腦組織樣本。

「我們的結果表明,發炎小體及其引發的發炎反應在 tau 病理學的出現中發揮著重要作用,」Heneka 說。 特別是,研究人員發現發炎小體會影響誘導 tau 蛋白「過度磷酸化」的酵素。 這種化學變化最終導致它們與神經元支架分離並聚集在一起。 “看來,發炎小體介導的發炎過程對於大多數(如果不是全部)具有 tau 病理學的神經退化性疾病至關重要。”

這尤其適用於阿茲海默症。 這裡另一個分子發揮作用:「澱粉樣蛋白β」(Abeta)。 在阿茲海默症中,這種蛋白質也會在大腦中累積。 與 tau 蛋白相反,這不是發生在神經元內部,而是發生在神經元之間。 此外,Abeta 的沉積開始於疾病的早期階段,而 tau 蛋白的聚集則發生在較晚的階段。

在先前的研究中,Heneka 及其同事能夠證明發炎小體可以促進 Abeta 的聚集。 這就是與最近發現的聯繫所在。「我們的結果支持澱粉樣蛋白級聯假說與阿茲海默症的發展有關。根據這一假說,Abeta 的沉積最終導致tau 病理學的發展,從而導致細胞死亡」赫內卡。 「我們目前的研究表明,發炎小體是這一系列事件中決定性且迄今為止缺失的一環,因為它架起了從Abeta 病理學到tau 病理學發展的橋樑。可以說,它傳遞了接力棒。 」 因此,Abeta 沉積物會活化發炎小體。 結果,促進了Abeta進一步沉積的形成。 另一方面,tau 蛋白會發生化學變化,導致其聚集。

「發炎過程促進了Abeta 病理學的發展,正如我們現在已經證明的那樣,也促進了tau 病理學的發展。因此,發炎小體在阿茲海默症和其他腦部疾病中發揮關鍵作用, 」參與研究的Heneka 說。總部位於波昂的「ImmunoSensation」卓越集群,也曾在麻薩諸塞大學醫學院任教。 透過這些發現,神經科學家看到了新治療方法的機會。 「影響tau 病理學的想法是顯而易見的。未來的藥物可以透過調節免疫反應來解決這一問題。隨著tau 病理學的發展,智力下降越來越多。因此,如果tau 病理學能夠被遏制,這將是一個邁向更好治療的重要一步。”

該研究發表於 自然 2019 年 11 月。



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