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與食慾控制和體重管理相關的關鍵蛋白質

與食慾控制和體重管理相關的關鍵蛋白質
  • 小鼠前腦中蛋白質 XRN1(對於降解 mRNA 至關重要)的流失會導致極度食慾和體重增加。
  • 沒有 XRN1 的小鼠對瘦素(一種抑制食慾的激素)和調節血液中葡萄糖水平的激素有抵抗力
  • 沒有XRN1的小鼠會在肝臟和脂肪組織中累積脂肪,並且無法有效地利用脂肪作為能量來源
  • XRN1 的缺失也會導致下視丘中一種神經元的活動增加,從而釋放出一種名為 AgRP 的強大食慾刺激劑

這篇文章發佈在 eurekalert.org 上:

沖繩科學技術研究生大學 (OIST) 的研究人員發現了一種蛋白質,它在大腦調節食慾和新陳代謝方面發揮關鍵作用。 根據該雜誌發表的一項新研究,前腦中蛋白質 XRN1 的缺失會導致肥胖小鼠食慾不振, 科學.

「從根本上來說,[體重增加]是由食物攝取量和能量消耗之間的不平衡引起的,」該研究所的研究員 Akiko Yanagiya 博士說。 細胞訊號單元 oIST,由 Tadashi Yamamoto 教授領導。 「但我們對大腦和身體部位(如胰腺、肝臟和脂肪組織)之間的通訊如何調節食慾或新陳代謝仍然知之甚少。”

在這項研究中,科學家創造了一些小鼠,它們的前腦神經元子集中無法產生 XRN1 蛋白。 這個大腦區域包括下丘腦,這是一個杏仁大小的結構,可以向體內釋放激素,幫助調節體溫、睡眠、口渴和飢餓。

6 週大時,科學家注意到,大腦中沒有 XRN1 的小鼠體重迅速增加,並在 12 週大時變得肥胖。 脂肪在小鼠體內積累,包括脂肪組織和肝臟內。

當他們監測進食行為時,研究小組發現沒有 XRN1 的小鼠每天的食量幾乎是對照組小鼠的兩倍。

「這項發現確實令人驚訝,」OIST 細胞訊號單元前博士生 Shohei Takaoka 博士說。 “當我們第一次敲除大腦中的 XRN1 時,我們並不確切知道會發現什麼,但食慾的急劇增加是非常出乎意料的。”

為了調查可能導緻小鼠暴飲暴食的原因,科學家測量了血液中瘦素(一種抑制飢餓的荷爾蒙)的水平。 與對照組相比,血液中的瘦素水平異常高,這通常會阻止小鼠感到飢餓。 但與對照組小鼠不同的是,沒有 XRN1 的小鼠對瘦素的存在沒有反應,這種情況被稱為瘦素抗性。

科學家也發現,5週大的小鼠對胰臟β細胞釋放的荷爾蒙有抵抗力,這種荷爾蒙是對進食後出現的高血糖做出反應的。 隨著小鼠年齡的增長,血液中的葡萄糖和荷爾蒙水平隨著瘦素水平的增加而顯著上升。

「我們認為葡萄糖水平升高是由於缺乏對瘦素的反應,」Yanagiya 博士解釋。 “瘦素抗性意味著小鼠繼續進食,使血液中的葡萄糖水平保持在高水平,從而增加血液中的[這種激素]。”

然後,科學家檢查了體重增加是否也是由小鼠消耗較少能量引起的。 他們將每隻老鼠放在一個特殊的籠子裡,測量老鼠使用的氧氣量,間接計算出它們的代謝率。

在 6 週齡的小鼠中,科學家沒有發現能量消耗的整體差異。 然而,他們發現了一些非常令人驚訝的事情。 沒有XRN1的小鼠主要使用碳水化合物作為能量來源,而對照組小鼠能夠在晚上(當它們最活躍時)燃燒碳水化合物和在白天(當它們不太活躍時)燃燒脂肪之間切換。

yanagiya 博士說:“出於某種原因,這意味著如果沒有 XRN1,小鼠就無法有效地利用脂肪作為燃料。” “但為什麼會發生這種情況,我們仍然不知道。”

一旦小鼠達到 12 週齡,與對照組小鼠相比,它們的能量消耗就會減少。 但是,科學家認為,這是由於小鼠變得不那麼活躍而導致肥胖的結果,而不是原因。

「總的來說,我們認為由於瘦素抵抗而導致的暴飲暴食是這些小鼠肥胖的主要原因,」Yanagiya 博士說。

為了進一步研究 XRN1 的缺失如何導致瘦素抗性和食慾增加,科學家研究了下丘腦內食慾調節基因的活性是否改變。

XRN1 在基因活性中起著至關重要的作用,因為它參與降解信使 RNA (mRNA) 的最後一步。 當基因活躍時,DNA 被用來製造 mRNA 分子,然後該分子可用於建構特定的蛋白質。 細胞有多種調節基因活性的方法,其中之一是更慢或更快地降解 mRNA,從而分別產生更多或更少的蛋白質。

在下視丘中,科學家發現,肥胖小鼠中用於製造 Agouti 相關勝肽 (AgRP) 蛋白(最有效的食慾刺激劑之一)的 mRNA 含量升高,導致 AgRP 蛋白含量更高。

「這仍然只是猜測,但我們認為這種蛋白質的增加以及產生它的神經元的異常活化可能是這些小鼠瘦素抵抗的原因,」Yanagiya 博士說。 “瘦素通常會抑制 AgRP 神經元的活動,但如果 XRN1 的缺失導致該神經元保持高度活躍,它可能會覆蓋瘦素信號。”

然而,XRN1 缺失如何導致 AgRP 神經元活化增加的確切機制仍不清楚。 XRN1 僅在前腦的特定神經元子集中被移除,AgRP 神經元不在其中。 這表明另一個丟失 XRN1 的神經元可能參與其中,並且可能向 AgRP 神經元發出錯誤信號並保持它們的活躍狀態。

展望未來,該實驗室希望與神經科學研究單位合作,以準確地找出 XRN1 如何影響下丘腦神經元的活動來調節食慾。

「確定大腦中的哪些神經元和蛋白質參與調節食慾,並充分確定如何引起瘦素抵抗,最終可能會為[肥胖者]提供有針對性的治療,」Yanagiya 博士說。



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