長壽文章

小膠質細胞中的脂質累積導致神經發炎和神經變性

小膠質細胞

研究人員發現,老化大腦中的小膠質細胞有累積脂質的傾向,而這種情況是有害的。 這是一個令人著迷的發現,因為小膠質細胞本質上是身體其他部位巨噬細胞的中樞神經系統版本,而導致老化和發炎行為的巨噬細胞中的脂質積累是動脈粥狀硬化的重要機制。 此外,眾所周知,大腦中的小膠質細胞在以後的生活中會發炎、老化和功能障礙,這種行為會導致神經退化性疾病的進展。 例如,已經證明,去除衰老的小膠質細胞可以在小鼠模型中逆轉阿茲海默症的病理。 這種脂質累積可能是小膠質細胞功能障礙的重要方面,儘管目前任何人都猜測它在因果網絡中的位置。

文章首次刊登於 fightaging.org

大腦中的小膠質細胞呈現出一系列令人眼花撩亂的狀態。 現在,研究人員描述了一種新的細胞:脂滴累積小膠質細胞(lam)。 這些充滿脂質的細胞類似於 泡沫狀巨噬細胞 見於 動脈粥狀硬化病變。 他們累積在 海馬體 老化的大腦似乎是個壞消息,發炎和發炎加劇 活性氧 雖然能力有限 吞噬碎片。 值得注意的是,發炎刺激會誘發 LAM,而一些與 LAM 相關的遺傳變異也會誘發 LAM。 神經退化性疾病。

先前的研究已經發現了不同的大雜燴 轉錄的 描繪小膠質細胞狀態亞型的概況。 其中一些與神經退化性疾病有關。 這些包括 疾病相關小膠質細胞(DAM),在小鼠模型中聚集在斑塊周圍 澱粉樣變性等類似疾病 小膠質細胞神經退化表型(MGnD) 在多種小鼠疾病模型中發現。 最近的一項研究表徵 人類阿茲海默症小膠質細胞(HAM),從阿茲海默症大腦中分離出來。 目前還不清楚所有這些類型如何相互關聯以及它們的作用。

在檢查老年野生型小鼠的海馬切片時 在電子顯微鏡下,研究人員對小膠質細胞內脂滴的累積感到震驚。 這些小膠質細胞類似於首先描述的細胞 阿洛伊斯·阿茲海默 (alois albert) 報告了脂質填充 神經膠質細胞 100多年前聚集在阿茲海默症大腦中的澱粉樣蛋白斑塊周圍。 研究人員對小鼠的這一現象進行了量化,發現 20 個月大的野生型動物中一半以上的海馬小膠質細胞含有一到三個脂滴。 水滴在其他大腦區域中很少見,並且在 3 個月大的小鼠中幾乎不存在。

為了表徵這些 lam,作者從老年小鼠海馬體分離出小膠質細胞,並篩選出脂質含量高的細胞。 轉錄分析揭示了 692 個不同的基因 表達 低脂質含量和高脂質含量的細胞之間。 特別是,參與生產的基因 活性氧、脂質和促發炎物質 細胞因子 LAM 中負責吞噬作用的基因呈現上升趨勢,而負責吞噬作用的基因則呈現下降趨勢。 值得注意的是,這種轉錄譜在許多方面與 DAM 相反,後者會啟動吞噬基因。

Lam 的功能研究強化了這些轉錄發現。 當作者註射時 髓鞘碎片進入老年小鼠海馬體,沒有脂滴的小膠質細胞將其吞噬,但很少 LAM 會這樣做。 從大腦中分離出的 LAM 比低脂小膠質細胞產生更多的活性氧 (ROS),並且它們分泌更高水平的幾種促炎細胞因子,例如 覆銅板3, Cxcl10,和 Il-6。 這些細胞是如何產生的? 由於許多 lam 基因受發炎調節,研究人員推測它們是發炎反應的產物。

研究首次發表在 biorxiv 上(2019 年 8 月)

 



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