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長壽基因可以保護那些患有高風險阿茲海默症基因 apoe4 的人

長壽基因可以保護那些患有高風險阿茲海默症基因 apoe4 的人
  • 攜帶 apoe4 基因變異(與阿茲海默症 (ad) 的較高風險相關)的人,如果擁有另一種與長壽相關的基因變異“klotho”,則可能不會患上這種疾病。 

  • 在這項研究中,攜帶 apoe4 基因加上一個 klotho 基因拷貝的人的 ad 發生率降低了 30%,大腦中的 β-澱粉樣蛋白減少,認知障礙向癡呆症的進展速度減慢。  

  • 對 apoe4 攜帶者的 klotho 基因進行檢測有助於更好地預測 ad 風險。 

本文發表於史丹佛醫學新聞中心: 

史丹佛大學醫學院的研究人員在一項大型新研究中報告說,攜帶使他們處於阿茲海默症高風險的基因變異的人,如果他們也攜帶完全不同的基因的變異,就可以免受其衰弱影響。

他們的研究結果將於4 月13 日發表在《美國醫學會神經學雜誌》上,該研究結果表明,估計有15% 的美國人攜帶高風險基因變體,其中很大一部分人在一定程度上受到其他基因變異的保護,免受阿茲海默症的侵害。 (一個基因通常有多種版本或變體,可以產生不同的性狀。)

這些發現也可能幫助藥物開發商更好地確定臨床試驗參與者和治療方法,儘管花費了數十億美元來尋求有效的治療方法,但仍然是一種無法治癒的疾病。

大約有 500 萬美國人——其中大約十分之一的 65 歲或以上老人和三分之一的 85 歲或以上老人——患有有症狀的阿茲海默症。 甚至更多的人都有一個更微妙的前兆,稱為輕度認知障礙。 大約有一半患有這種疾病的人會發展為全面的阿茲海默症。 有些藥物可以在一定程度上減緩認知症狀的發展,但沒有可用的藥物可以阻止疾病的進展或延長患者的生命。

導致阿茲海默症的原因尚不清楚。 可能有很多因素。 但三十年來,科學家已經知道導致這種疾病的一個主要因素:一種名為apoe4 的基因變異,這種變異在阿茲海默症患者中的出現頻率是非阿茲海默症患者的三倍多。

「雖然 15% 的健康人有 ApoE4 基因變異,但它存在於超過 50% 的阿茲海默症患者中,」神經病學副教授兼史丹佛大學記憶障礙中心主任 Michael Greicius 醫學博士、公共衛生碩士說。 “與沒有 ApoE4 拷貝相比,一份 ApoE4 拷貝會使您的風險增加三倍或四倍。如果您攜帶兩份拷貝,您的風險會增加十倍。”

格雷西烏斯是這項研究的資深作者。 博士後學者邁克爾·貝洛伊博士是主要作者。 「擁有一到兩個 apoe 拷貝會使你患病的年齡提前五到十年,」格雷修斯說。 “但是,事實證明,並非所有 apoe4 攜帶者都注定會患上這種疾病。我們研究的基因變異可以保護您免於患上阿茲海默症。”

阿茲海默症的一個標誌是大腦中聚集了由一種稱為β-澱粉樣蛋白的蛋白質組成的膠質沉積物或斑塊。 澱粉樣蛋白聚集在症狀出現前 10 多年就開始了。

「當有人出現症狀時,澱粉樣蛋白馬就已經離開穀倉了,」格雷西烏斯說。

最近的技術進步透過分析腦脊髓液中的β-澱粉樣蛋白水平和其他蛋白質水平,以及透過影像檢測大腦中阿茲海默症斑塊的形成,使得能夠早期預測阿茲海默症的發病。 這些生物標記使得可以在外在症狀變得明顯之前預測疾病的發作,或根據行為觀察確認已經達到的診斷。

然而,即使擁有兩個 apoe4 拷貝也不能保證一個人一定會患上阿茲海默症。 有些人活到 85 歲或 90 歲卻沒有任何症狀; 他們以某種方式受到保護,免受這種基因變異的破壞性影響。

格雷修斯想知道為什麼。 其中一些人是否擁有保護他們的基因變異?

他和他的合作者專注於一種名為 klotho 的蛋白質基因的變體。 在動物研究中,血液中高濃度的克洛托預示著長壽。 在人類身上也有證據顯示這一點。 由於複雜的原因,攜帶單一拷貝的 klotho 變異體(一種被稱為雜合的遺傳狀態)而不是兩個拷貝會增加 klotho 蛋白的循環水平。

為了評估 klotho 變異狀態與 apoe4 相關阿茲海默症風險之間的關係,研究人員梳理了公開資料庫中 22,748 名患有或不患有阿茲海默症症狀的 apoe4 攜帶者的數據。 所有受試者年齡均在 60 歲或以上,具有西北歐血統。

研究人員統計了有或沒有克洛托變異體單一拷貝的受試者出現阿茲海默症症狀與維持無症狀的可能性。 他們隨著時間的推移對無症狀的 apoe4 攜帶者進行了追踪,以確定那些攜帶單一 klotho 拷貝的人是否不太可能出現阿茲海默症症狀。 他們還分析了大約 650 名受試者,看看那些攜帶單一拷貝的受試者是否不太可能出現腦脊髓液 β-澱粉樣蛋白水平或預測疾病發作的 β-澱粉樣蛋白腦沉積。

結果是明確的。

該研究的主要作者貝洛伊說:“在這個 ApoE4 攜帶者群體中,攜帶一個(而不是兩個)klotho 變異副本可以將阿茲海默症的風險降低 30%。” 它大大減緩了從無症狀狀態到輕度認知障礙或徹底阿茲海默症跡象的進展。 它還降低了尚未發展為癡呆的 ApoE4 攜帶者大腦中的 β-澱粉樣蛋白負擔。

大約 25% 的美國人是保護性 klotho 變異體的雜合子。 (一小部分人有兩個拷貝,其餘的則沒有。)greicius 說,對 apoe4 攜帶者中的 klotho 狀態進行基因檢測可以更好地預測 apoe4 變異患者患阿茲海默症的風險。

此外,製藥公司將考慮在臨床試驗中排除具有單一 klotho 拷貝的患者,以最大限度地對比接受或未接受實驗治療的 apoe4 陽性參與者的結果,greicius 說。

這些試驗通常會優先招募易患阿茲海默症的 apoe4 帶因者,以便更容易在合理的時間範圍內檢測實驗藥物是否有效。 透過排除攜帶 apoe4 但可能因新研究中指出的 klotho 變異而免受阿茲海默症影響的潛在參與者,研究人員有望更清楚地了解測試藥物的價值。

Greicius 說,更多地了解保護性基因變體如何發揮作用,也可能有助於更深入地了解ApoE4 對認知的削弱作用,重要的是,可以幫助研究人員將治療目標歸零,以預防或減輕這些影響。

這項研究發表於 美國醫學會神經病學雜誌 2020 年 4 月。 



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