長壽文章

認識幫助壓力細胞決定生死的分子:ddx3x

癌細胞

 

  • 聖裘德研究醫院的研究人員發現,ddx3x 分子能夠透過調節先天免疫系統來決定壓力細胞的命運。

  • 一種稱為 nlrp3 發炎小體的多蛋白複合物在過度活化時與發炎疾病和癌症有關,並透過驅動發炎細胞因子的產生和促進細胞焦亡(發炎細胞死亡途徑)發揮作用。

  • Ddx3x是製造壓力顆粒的關鍵成分,並在促進nlrp3發炎小體的活化中發揮作用。

  • 壓力顆粒的形成透過隔離 ddx3x 來限制 ddx3x 活化發炎小體的能力,從而減少促發炎細胞因子的產生和細胞焦亡。 

  • 這些結果可能導致 ddx3x 參與新藥物的開發,這些藥物旨在改變壓力反應並減少與各種疾病相關的發炎。

本文首次發表於聖裘德研究醫院的新聞稿。

聖裘德兒童研究醫院的科學家發現了一種分子,它在決定細胞在壓力下的命運方面發揮關鍵作用,就像羅馬皇帝決定競技場中角鬥士的命運一樣。 這項研究結果今天發表在《自然》雜誌上,並提出了一種治療自身發炎和其他疾病的可能新方法。

該分子是 ddx3x,是一種酶,突變後會導致多種癌症,例如乳腺癌、肺癌和腦癌,包括髓母細胞瘤(最常見的惡性兒童腦瘤)。 ddx3x 突變也與 ddx3x 綜合徵有關,該綜合徵的特徵是智力障礙、癲癇、自閉症、肌張力差和身體發育緩慢。

研究人員確定,ddx3x 也位於壓力細胞生與死的十字路口。 該分子有助於調節先天免疫反應,這是免疫系統第一反應系統的一部分。 研究人員報告的證據表明,ddx3x 的可用性會影響細胞如何解釋和回應各種壓力源,並採取旨在確保細胞存活或細胞死亡的措施。

「這些發現使DDX3X 成為設計藥物的一個有吸引力的目標,這些藥物可以改變壓力反應並恢復平衡,以預防慢性發炎和其他疾病,」通訊作者、聖裘德系成員Thirumala-Devi Kanneganti 博士說。 共同通訊作者是理查‧吉伯特森 (Richard Gilbertson),醫學博士、哲學博士,曾就職於 St. Jude,現任職於英國劍橋癌症研究所。

研究人員知道,壓力細胞需要 ddx3x 來形成稱為壓力顆粒的無膜隔間。 應激顆粒對於細胞生存至關重要。 在這項研究中,科學家們表明,ddx3x 對於另一個無膜區室的形成也至關重要,而無膜區室透過程序性發炎細胞死亡途徑導致細胞死亡。

Kanneganti 說:“這些結果代表了理解先天免疫和細胞應激反應方面的重大進展,表明兩個無膜區室之間 DDX3X 介導的相互作用允許不同的細胞命運。”

Kanneganti 的實驗室對發炎細胞壓力反應有著長期的研究興趣,特別是一種稱為 NLRP3 發炎小體的多蛋白複合物。

感染和其他壓力源會活化 nlrp3。 活化導致細胞中無膜區室的形成,並分泌稱為促進發炎的細胞因子的分子。 該過程還驅動稱為焦亡的發炎細胞死亡途徑。 nlrp3 發炎小體的過度活化會導致癌症和自體發炎性疾病,例如動脈粥狀硬化和第 2 型糖尿病。

由於細胞也會透過形成壓力顆粒來對壓力做出反應,因此 kanneganti 和她的同事對發炎小體活化和壓力顆粒組裝之間可能的關聯感到好奇。

搜尋找到了 ddx3x。

研究人員首先在實驗室中對稱為巨噬細胞的白血球進行研究,然後在缺乏 ddx3x 基因的骨髓細胞的小鼠中進行研究,首次報導 ddx3x 與 nlrp3 相互作用並促進發炎小體活化。

進一步的研究表明,壓力顆粒的形成透過隔離 ddx3x 來抑制 nlrp3 發炎小體。 這限制了該分子對 nlrp3 炎性體活化和功能的可用性。 促發炎細胞因子的產生隨著細胞焦亡而死亡而下降。

St. Jude 的 Parimal Samir 博士說:“研究結果表明,壓力顆粒形成和 NLRP3 炎性體活化之間對 DDX3X 的競爭使巨噬細胞能夠解釋壓力信號並選擇它們的命運。”

St. Jude 的 Kesavardhana Sannula 博士補充道:“我們的模型是,壓力顆粒的形成會特異性抑制 DDX3X 激活 NLRP3 炎症小體的可用性,從而抑制焦亡細胞死亡途徑。”

Samir 和 sannula 都是 kanneganti 實驗室的博士後研究員,與劍橋研究所的 deanna patmore 是論文的共同第一作者。

這項研究發表於 自然 2019 年 9 月 11 日。


 



較舊的帖子 較新的帖子