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細胞控制機制的新發現有助於再生心臟治療

細胞控制機制的新發現有助於再生心臟治療
  • 研究人員發現了一種稱為 RBFox1 的細胞控制機制,它可作為心肌細胞成熟的內在調節因子。

  • RBFox1 可以促進人類幹細胞衍生的心肌細胞的成熟,可能有助於再生心臟治療。

  • 透過在未成熟的人類幹細胞衍生的心臟細胞中表達 RBFox1,研究人員發現細胞成熟的關鍵指標有所增強。

  • 這項發現可以克服心臟再生治療的主要限制,首次表明 RNA 剪接控制可以顯著影響此過程。

這篇文章發表在 sciencedaily.com 上:

由新加坡杜克-新加坡國立大學醫學院和美國加州大學洛杉磯分校(UCLA)領導的科學家發現了一種新的控制機制,可以驅動人類幹細胞衍生的心肌細胞的成熟,提供了新的見解進入心肌細胞從胎兒形式到成人形式的成熟過程。

出生後,心肌細胞經歷廣泛的變化,成為完全成熟的成體細胞,改變其形態、功能和生理。

然而,迄今為止,人們對管理這種成熟的監管程序知之甚少。

特別是對於再生療法來說,這種缺乏了解已被證明是一個主要限制,因為培養幹細胞衍生的心肌細胞的努力尚未成功地產生能夠恢復或改善心臟功能的成熟成體細胞。

出版於 循環研究團隊利用轉錄組分析確定了一種名為 RBFox1 的 RNA 剪接調節因子,在新生兒心臟中出生後不久就高度升高。

對已發表的單細胞數據的分析還表明,成熟心臟細胞中 RBFox1 顯著增加。

「這是RNA剪接控制對心臟細胞成熟有顯著貢獻的第一個證據,」主要作者黃繼軍博士說,他在加州大學洛杉磯分校博士後工作期間進行了這項臨床前研究。

「雖然單獨使用RBFox1 可能不足以使胎兒心肌細胞一直成熟到完全成熟的成年細胞,但我們的研究結果揭示了一種新的基於RNA 的內部網絡,它可以大大推動這一成熟過程,超越其他可用的方法。”

透過在未成熟的人類幹細胞衍生的心臟細胞中表達 RBFox1,研究人員發現了成熟的關鍵指標的增強,包括細胞大小、肌節結構、收縮、鈣處理和氧氣使用。

RBFox1 表現也導致成體細胞中特徵性電特性的發展。

進一步的分析表明,RBFox1 調節與心臟細胞收縮和肌節成分相關的 RNA 轉錄物的剪接。

「這項工作首次證明,僅改變 RNA 剪接就可以刺激人類幹細胞衍生的心臟細胞的顯著成熟,」杜克-新加坡國立大學心血管和代謝疾病計畫主任、資深作者王一斌教授說。

“我們的結果揭示了一種有前途的改善心臟細胞成熟的分子方法,這可以克服心臟再生治療和疾病建模的主要限制。”

雖然需要進一步研究來探索 RBFox1 介導的 RNA 剪接與下游成熟過程和表型之間的連結機制,但該研究提供了概念證明,即調節 RNA 剪接可以顯著影響心肌細胞或心肌細胞的成熟。

這開啟了調節成熟的可能性,最終可以轉化為治療策略。

這項研究匯集了來自新加坡和美國領先研究機構的研究人員。 合作小組來自新加坡科學技術研究局 (A*STAR) 分子和細胞生物學研究所、貝勒醫學院、Forcyte Biotechnologies、大洛杉磯 VA 醫療系統、梅哈里醫學院、美國史丹佛心血管研究所、辛辛那提大學、北卡羅來納大學和范德比爾特大學醫學院。

杜克大學-新加坡國立大學研究部高級副院長Patrick Tan 教授表示:「杜克大學-新加坡國立大學與全球領先機構的合作夥伴關係將繼續促進有影響力的轉化研究,從而推進科學知識並最終改善患者的臨床結果。”

“這項研究的發現提供了對控制心臟細胞成熟的內在調控網絡的新認識,並揭示了一種有前途的分子策略,有可能用於推進基於細胞的療法和心臟再生醫學。”

展望未來,研究人員將研究 RBFox1 如何協調剪接以指導成熟過程中的功能和形態變化。 他們的長期目標是確定可提高心臟細胞成熟效率以用於再生醫學的藥物標靶。

故事來源:

材料 由...提供 杜克努斯醫學院. 注意:內容的風格和長度可能會被編輯。


期刊參考:

  1. 黃吉軍,喬許·Z. 李克里斯托夫D. Rau、Arash Pezhouman、Tomohiro yokota、hiromi miwa、matthew feldman、tsz kin Kong、ziyue yang、woan ting tay、ivan Pushkarsky、kyungsoo kim、shan s。 Parikh、shreya udani、boon seng soh、chen gao、linsey stiles、orian s。 比約恩·希里海角諾曼、雷札阿德哈利、迪諾迪卡洛、王一斌。 RNA 剪接調節因子 RBFox1 出生後心肌細胞成熟的調節. 循環, 2023; 148(16):1263 DOI: 10.1161/循環aha.122.061602


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