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新藥可逆轉小鼠與阿茲海默症相關的記憶喪失

新藥 CMS121 可逆轉小鼠與阿茲海默症相關的記憶喪失
  • 藥物 CMS121 成功逆轉了患有阿茲海默症 (AD) 的小鼠的記憶喪失。 

  • CMS121 是化學物質非瑟酮(存在於水果和蔬菜中)的一種形式,可有效減緩神經退化。 

  • 三個月的 CMS121 治療改善了 AD 小鼠的記憶和行為測試,並透過降低稱為脂肪酸合成酶 (FASN) 的脂質產生分子的水平來降低大腦中的脂質過氧化水平。 

  • 針對 FASN 可能成為 AD 的治療標靶。

本文發表在索爾克研究所新聞: 

索爾克研究人員開發的一種候選藥物先前已被證明可以延緩腦細胞衰老,成功逆轉了遺傳性阿茲海默症小鼠模型的記憶喪失。 這項新研究於 2020 年 7 月在線發表在該雜誌上 氧化還原生物學也透露,該藥物 CMS121 透過改變腦細胞代謝脂肪分子(稱為脂質)的方式發揮作用。

「與我們先前的研究相比,這是對這種化合物在治療環境中效果的更嚴格測試,」索爾克教授大衛舒伯特實驗室的高級科學家、這篇新論文的高級作者帕梅拉·馬赫說。 “基於這項研究的成功,我們現在開始進行臨床試驗。”

在過去的幾十年裡,馬赫研究了水果和蔬菜中發現的一種名為非瑟酮的化學物質如何改善小鼠的記憶力,甚至預防類似阿茲海默症的疾病。 最近,研究小組合成了非瑟酮的不同變異體,發現其中一種名為 CMS121 的變異體在改善動物記憶力和減緩腦細胞退化方面特別有效。

在這項新研究中,Maher 及其同事測試了 CMS121 對患有阿茲海默症的小鼠的影響。 Maher 的團隊從 9 個月大(相當於人類的中年)開始,在小鼠已經開始表現出學習和記憶問題之後,每天給一部分小鼠注射 CMS121。 研究人員表示,實驗室的治療時間類似於因認知問題而去看醫生的患者的治療方式。

使用 CMS121 三個月後,在 12 個月大時,對經過治療和未經治療的小鼠進行了一系列記憶和行為測試。 在這兩種類型的測試中,接受藥物治療的患有阿茲海默症樣疾病的小鼠與健康對照動物的表現相同,而未經治療的患有該疾病的小鼠表現更差。

為了更了解 CMS121 的影響,研究小組比較了三組小鼠大腦內不同分子的水平。 他們發現,當涉及脂質(在全身細胞中發揮關鍵作用的脂肪分子)水平時,患有該疾病的小鼠與健康小鼠和接受 CMS121 治療的小鼠相比存在一些差異。 研究人員特別指出了脂質過氧化的差異,脂質過氧化會產生自由基分子,導致細胞損傷。 患有阿茲海默症樣疾病的小鼠比健康小鼠或接受 CMS121 治療的小鼠具有更高水平的脂質過氧化水平。

「這不僅證實了阿茲海默症中的脂質過氧化發生了改變,而且這種藥物實際上使這些變化正常化,」索爾克博士後研究員、新論文的第一作者 Gamze Ates 說。

研究人員接著表明,CMS121 降低了一種稱為脂肪酸合成酶 (FASN) 的脂質生成分子的水平,從而降低了脂質過氧化的水平。 當研究小組分析死於阿茲海默症的人類患者大腦樣本中的FASN 水平時,他們發現這些患者的FASN 蛋白含量高於認知健康的同齡對照者,這表明FASN 可能是治療阿茲海默症默氏症的藥物標靶阿茲海默症。

在該小組正在進行臨床試驗的同時,他們希望其他研究人員能夠探索其他可能透過針對 FASN 和脂質過氧化作用來治療阿茲海默症的化合物。

馬赫表示:“目前該領域正在努力尋找目標。” “因此,以這樣公正的方式確定新目標確實令人興奮,並打開了很多大門。”

這項研究將發表在 氧化還原生物學 2020 年 9 月號。 



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