長壽文章

化療抗藥性肺癌的新研究

進行肺癌掃描的醫生
  • 最常見的肺癌類型往往對化療的效果有抵抗力。
  • 新的研究發現,肺癌細胞表達大量的 TIMP-1,這種分子可以增加 IL-6(一種對化療有抵抗力的免疫調節劑)的表達。
  • 研究人員將 TIMP-1 和 IL-6 稱為“破壞性二重奏”,因為它們對肺癌患者的預後產生了影響。
  • 當從肺癌細胞中移除 TIMP-1 時,化療能夠更好地發揮作用,細胞死亡增加就證明了這一點。
  • 在肺癌患者中,TIMP-1 和 IL-6 水平較低的患者存活率較高。

本文發表在 eurekalert.org 上。

化療的一個重要作用是促使癌細胞自殺,科學家發現了肺癌最常見的避免死亡的途徑。

喬治亞醫學院和奧古斯塔大學喬治亞癌症中心的科學家發現,第一步似乎是肺癌細胞表達高水平的TIMP-1 分子,這種分子通常被認為是一種腫瘤抑制劑,但高水平的TIMP-1 已經與不良預後相關。對於病人。

然後,TIMP-1 會增加免疫系統調節劑 IL-6 的表達,而 IL-6 已經與癌症化療的抗藥性有關。

面對化療(他們研究的常見非小細胞肺癌的主要治療方法),兩者的水平甚至進一步增加。

癌症生物學家 Mumtaz Rojiani 博士說,化療抗藥性是這種肺癌類型的一個大問題,特別是當癌症復發時,它的侵襲性也會更強。

為了了解 TIMP-1 的作用,Rojiani 和她的同事首先探討了 TIMP-1 是否使癌細胞具有釋放化療藥物的不可思議的能力。 雖然他們在人類肺癌細胞的研究中沒有看到這種現象的證據,但他們確實看到了 IL-6 水平的增加。

IL-6 是一種糖衣蛋白,可增強或減弱炎症,並且實際上已被證明可以在某些癌症中調節 TIMP-1,而不是相反。

但至少在肺癌中,科學家發現 TIMP-1 能夠帶頭避免細胞自殺,這是細胞功能失調時應該發生的自然過程。

「至少在肺癌中,我們證明是 TIMP-1 控制著 IL-6,」癌症雜誌上該研究的通訊作者 Mumtaz Rojiani 說。

「我們首次證明,如果 TIMP-1 上升,IL-6 就會上升,如果 TIMP-1 下降,IL-6 就會下降……我們已經以多種不同的方式證明了這一點,」Dr. Amyn Rojiani ,MCG 病理學系主任和研究合著者。

他們的工作表明,這種破壞性二重奏的水平可能是患者預後的更有價值的指標,也是改善預後的重要新目標。

在他們的研究中,他們觀察了人類非小細胞肺癌細胞和 TIMP-1 被敲除的相同細胞,然後使用兩種一線化療藥物吉西他濱和順鉑,發現 IL-6 的產生下降,細胞死亡也減少Mumtaz Rojiani 說,TIMP-1 缺失的細胞中對藥物的反應會增強。

「我們給予了兩種化療藥物,當我們觀察這些藥物的效果時,我們發現TIMP-1 正在影響細胞系中的細胞凋亡,當我們將其敲除時,我們發現即使在這些藥物存在的情況下也會有更多的細胞凋亡,」說穆塔茲·羅賈尼。 “所以我們知道 TIMP-1 正在影響細胞凋亡。”

她說,當他們添加 TIMP-1 時,他們發現 IL-6 回升,細胞存活率增加。 事實上,當他們給予更多的IL-6 時,細胞死亡也減少了,然而,僅添加TIMP-1 也會增加IL-6,而使用抗體僅中和TIMP-1 也會降低IL-6 的水平。

Mumtaz Rojiani 說,當他們再次觀察存活下來的癌細胞時,發現它們比原來的細胞更具有治療抵抗力,並且 TIMP-1 和 IL-6 水平更高。

「你會開發出比原始癌細胞水平更高的化療抗性克隆,」Amyn Rojiani 說。

為了確保 IL-6 在這個更高水平上發揮作用,他們觀察了 IL-6 信號通路的下游,其中包括 STAT3(基因活性的調節因子)。 STAT3 已知參與控制細胞生長和分裂、運動和細胞凋亡,所有這些都是癌症所利用的。 當 IL-6 水平較高時,他們觀察到 STAT3 進入細胞核,這意味著它也被活化。

為了看看他們在人類肺癌細胞系中發現的這種促進腫瘤的協同作用是否也發生在患者身上,他們求助於由國家癌症研究所編制的癌症基因組圖譜數據庫,其中包括來自多種癌症患者的樣本和全基因組定序。MCG 博士後研究員、該研究的第一作者 Wei Xiao 博士表示,該研究的結果包括化療抗藥性和死亡。

肖說,他們發現 TIMP-1 和 IL-6 水平較低的非小細胞肺癌患者的存活率較高,而且這兩種基因通常同時升高。 此外,僅升高 IL-6 對存活的影響不如僅升高 TIMP-1。 但他們發現,當兩者都升高而不是單獨升高 TIMP-1 時,患者的存活率要差得多。 「兩個基因特徵變得非常重要,」穆塔茲·羅賈尼說。

接下來的步驟包括準確檢查 STAT3 在這種情況下如何幫助減少細胞凋亡。 他們已經想知道是否存在某種前饋機制,這也意味著活躍的 STAT3 所做的另一件事是激活更多的 TIMP-1。

他們也想研究其他癌症,看看是否也會啟動相同的一系列事件,特別是在其他癌症中,其他人報告說是 IL-6 驅動 TIMP-1。 他們說,順序肯定很重要,因為它有助於定義下游分子的功能。

他們首次報告了這種關係,其中 TIMP-1 影響 IL-6,而 IL-6 在這種最常見的肺癌類型中激活 STAT3。

多項研究表明,與健康肺細胞相比,肺癌細胞中的 TIMP-1 顯著升高。 科學家說,他們的研究定義了 TIMP-1 升高在癌細胞對化療產生抗藥性中的作用。

癌症大量使用 MMP(基質金屬蛋白酶)及其天然抑制劑 TIMP-1。 損傷後會分泌基質金屬蛋白酶,降解鄰近組織(例如膠原蛋白),以便大量細胞和因子可以進入修復。 Amyn Rojiani 說,特別是在修復過程接近尾聲時,TIMP-1 的水平會增加,以幫助防止修復過程失控,並防止健康組織被破壞。 癌症利用 MMP 確保其能夠在其主要部位生長並擴散到其他部位。

科學家表示,如果我們沒有受傷或癌症,我們的 TIMP-1 水平可能非常低。

根據美國癌症協會的數據,肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因,非小細胞型肺癌佔肺癌的 80-85%。

這項研究發表於 癌症 2019 年 8 月。



較舊的帖子 較新的帖子