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新的小分子可以治療阿茲海默症

神經傳導物質受體增強可能是治療阿茲海默症的療法
  • 一種可以增強突觸(神經元連接點)上神經傳導物質受體(NMDA)活性的小分子可以被增強並用作阿茲海默症的治療方法,因為眾所周知,它們可以增強認知和記憶。

  • NMDA 受體活性的增強使患有阿茲海默症的小鼠的大腦節律恢復到正常模式並改善了記憶力。

本文發表在格萊斯頓研究所新聞:

格拉德斯通的研究人員與羅氏集團成員基因泰克公司合作,在阿茲海默症和一種罕見的遺傳性癲癇(稱為Dravet 症候群)的小鼠模型中展示了一種新的實驗藥物的治療效果。 這種小分子可增強神經傳導物質 (NMDA) 受體子集的活性,這些受體存在於突觸(神經元之間的連接點)。 已知這些受體透過增強神經元之間的溝通來支持認知和記憶。 新研究表明,增強突觸 NMDA 受體的活性有助於將大腦節律恢復到正常模式,並提高記憶力。

「在此之前,我們還沒有理想的工具來增強突觸NMDA 受體,」格萊斯頓副研究員Jorge Palop 博士說,他是這項研究的高級作者,該研究發表在《細胞報告》雜誌上。 “現在,專門針對這些受體的能力為治療認知障礙開闢了許多新的可能性。”

「這是我們第一次探索這種實驗藥物在動物模型中的作用,」基因泰克公司的科學家、這篇新論文的主要作者傑西漢森說。 “看到對大腦電活動和動物行為的影響是非常令人高興的。”

NMDA 受體的異常活性長期以來一直與神經精神、癲癇和神經退化性疾病有關。 但先前用於改變 NMDA 受體功能的化合物是透過與 NMDA 受體的所有亞型結合來發揮作用的,要么完全阻斷受體,要么使它們處於永久活性狀態。 研究人員推測,僅調節活躍突觸的受體可能會透過增強突觸功能和增加神經元通訊來幫助治療多種認知疾病。

2016 年,基因泰克研究人員首次報告開發出一類新型實驗藥物,選擇性地與 NMDA 受體的一種亞型(僅在突觸中發現的亞型)結合。 這種新藥的獨特之處還在於,它不是直接活化受體,而是主要在與神經傳導物質(神經元用來相互交流的化學物質)結合時放大受體的訊號。

「這些化合物增強了突觸處自然發生的活動,而不是一直打開受體,」格拉德斯通的科學家、該論文的共同第一作者 Keran Ma 說。 “因此,活躍的突觸以更生理相關的方式得到增強。”

Gladstone 和 Genentech 的研究人員聯手測試了一種新實驗藥物 GNE-0723 對阿茲海默症和 Dravet 症候群小鼠模型的效果。 在新論文中,他們報告 GNE-0723 減少了一種稱為低頻振盪的大腦活動。 這些振盪即使在健康人身上也會自然發生,但在阿茲海默症和 Dravet 症候群中更為突出,並且可能與癲癇性大腦活動有關,從而導致認知受損和記憶喪失。 當研究人員以 GNE-0723 治療模擬阿茲海默症或 Dravet 症候群的小鼠時,低頻振盪恢復到健康對照小鼠的水平,並且癲癇活動停止。

「治療後我們看到的是全腦神經活動的變化,使大腦進入更活躍的狀態,有利於學習和記憶,」加州大學舊金山分校神經學副教授帕洛普說。

事實上,在用實驗藥物治療患病小鼠幾週後,它們在學習和記憶測試中比未接受治療的小鼠表現更好——它們學習得更快,記憶保留時間更長。

兩種不同類型的腦細胞——中間神經元和興奮性細胞——都具有 NMDA 受體,未來的研究將解決哪種細胞類型對 GNE-0723 的有益作用負責。

在基因泰克,漢森也解釋說,需要更多的研究來了解這類實驗藥物如何影響大腦功能。 「目前,我們專注於使用 GNE-0723 作為研究工具,以了解增強 NMDA 受體時會發生什麼,」Hanson 說。 “這是了解基礎生物學和疾病機制的強大工具。”

該研究發表於 細胞報告 2020 年 1 月。



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