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有毒 tau 蛋白與阿茲海默症之間關聯的新研究

與阿茲海默症相關的 tau 蛋白纏結
  • 長期以來,大腦中 tau 蛋白的堆積與阿茲海默症有關,但 tau 蛋白(一種正常蛋白)如何變得纏結並產生毒性,目前尚不清楚。

  • 新技術可以繪製 tau 蛋白的結構圖,並破解翻譯後修飾 (ptm) 的影響,這些修飾充當 tau 蛋白表面的標記。

  • PTM 可能會影響 tau 蛋白的行為,進而決定哪種神經退化性疾病的發展。

本文發表於哥倫比亞大學祖克曼研究所: 

長期以來,tau 蛋白一直被認為與阿茲海默症和許多其他使人衰弱的腦部疾病有關。 但科學家一直在努力了解 tau 蛋白如何從正常的功能形式轉變為錯誤折疊的有害形式。 現在,哥倫比亞大學祖克曼研究所和佛羅裡達州梅奧診所的研究人員使用尖端技術以前所未有的細節觀察 tau 蛋白。 透過分析患者的腦組織,研究小組發現,tau 蛋白的修飾可能會影響它在人類腦細胞中錯誤折疊的不同方式。 這些差異與將發生的神經退化性疾病的類型以及疾病在整個大腦中傳播的速度密切相關。

今天發表在《cell》雜誌上的這項研究採用了兩種互補技術來繪製 tau 結構圖,並破解了額外分子(稱為翻譯後修飾 (ptm))對其表面的影響。 這些新的結構見解可以幫助研究人員識別新的生物標記物,在症狀出現之前檢測到這些疾病,並設計針對特定ptm 的新藥物,在疾病對大腦造成嚴重破壞之前預防疾病的發生,從而加速對抗神經退化性疾病的鬥爭。

領導這項研究的哥倫比亞莫蒂默·B·祖克曼心腦行為研究所首席研究員安東尼·菲茨帕特里克博士說:「由於Tau 在疾病中的普遍存在,長期以來它一直是備受關注的蛋白質。 「在今天的出版物中,我們提出了令人信服的證據,證明PTM 在tau 蛋白病中發揮著重要的結構作用,tau 蛋白病是一組以錯誤折疊tau 蛋白毒性積累為特徵的神經退化性疾病。

沒有兩種 tau蛋白疾病是完全相同的。 每一種都會影響大腦的不同部分,甚至不同的細胞類型,導致不同的症狀。 例如,阿茲海默症發生在海馬體中,因此會影響記憶力。 慢性創傷性腦病是一種最常見於創傷性腦損傷倖存者的疾病,可能導致運動、記憶或情緒問題,這取決於受影響的大腦區域。

科學家利用傳統影像技術來尋找線索,了解由單一纖維或細絲組成的 tau 蛋白纏結如何與這些疾病有關。 但事實證明,要描繪一幅完整的圖畫是很困難的。

「神經退化性疾病患者的大腦很容易識別:整個大腦部分都被吃掉了,取而代之的是大團塊和纏結的錯誤折疊蛋白質,如tau 蛋白,」哥倫比亞大學通識學院的本科生、哥倫比亞大學研究助理塔姆塔·阿拉卡米亞(Tamta Arakhamia) 說。 “然而,tau 蛋白絲比人類頭髮的寬度細 10,000 倍,這使得對其進行詳細研究非常困難。”

為了應對這項挑戰,fitzpatrick 博士最近率先使用冷凍電子顯微鏡(cryo-em)來視覺化患病人類腦組織中的單一 tau 蛋白絲。 冷凍電鏡是一項榮獲諾貝爾獎的技術,部分由哥倫比亞大學的研究人員開發。 冷凍電鏡使用電子束對樣品進行成像,並已被證明對於研究極小的生物結構是必不可少的。 fitzpatrick 博士的團隊利用冷凍電鏡重建了 tau 蛋白絲的結構,為它們如何在大腦中形成、生長和傳播提供了新的見解。

儘管冷凍電鏡能夠提供高度詳細的蛋白質快照,但它也有其限制。 為了克服這些限制,菲茨帕特里克博士和他的團隊將其與第二種技術配對:質譜法。

「冷凍電鏡無法提供完整的圖像,因為它無法完全識別 tau 表面的微觀 PTM,」哥倫比亞學院本科生、Fitzpatrick 實驗室的研究助理、該論文的共同第一作者 Christina Lee 說。 “但是質譜分析可以精確定位 tau 表面 PTM 的化學成分。”

研究人員與共同通訊作者 leonard petrucelli 博士、佛羅裡達州 mayo clinic 神經科學教授 ralph b. 和 ruth k. abrams 以及埃默里大學醫學院生物化學教授 nicholas seyfried 博士合作,使用冷凍電鏡和質譜分析被診斷患有兩種tau蛋白疾病的患者的腦組織:阿茲海默症和皮質基底節變性(cbd)。 cbd 是一種罕見但極具侵襲性的 tau 蛋白疾病,每 10,000 人中只有一人受到影響。 與阿茲海默症不同,阿茲海默症被認為是由包括 tau 蛋白在內的多種因素引起的,cbd 主要與行為不當的 tau 蛋白有關。

「研究像 CBD 這樣的原發性 tau 蛋白疾病有助於我們弄清楚 tau 蛋白如何對腦細胞產生毒性,」Petrucelli 博士說。 “我們希望將這些知識推斷到繼發性 tau蛋白病,例如阿茲海默症。”

科學家對腦組織樣本的分析揭示了幾個關鍵的見解。 最值得注意的是,研究人員發現 tau 表面 ptm 之間的串擾會影響 tau 蛋白絲的結構,從而導致在各種 tau 蛋白病變中觀察到的 tau 蛋白絲存在差異,甚至導致患者之間的差異。

「總的來說,這些結果表明 PTM 可能不僅充當蛋白質表面的標記,而且實際上影響 tau 的行為,」哥倫比亞大學 Vagelos 生物化學和分子生物物理學助理教授 Fitzpatrick 博士說內科醫生和外科醫生學院。

展望未來,fitzpatrick 博士和他的團隊計劃將這項工作擴展到其他 tau蛋白疾病。 今天關於阿茲海默症和cbd 的發現為該領域帶來了巨大的希望,特別是在開發新的疾病模型方面,例如實驗室培養的類器官或迷你大腦,這些模型可能有助於準確地重現大腦中實際發生的情況。

Fitzpatrick 博士說:“我們的研究結果將激發開發診斷工具和設計藥物的新方法,例如針對 PTM 漏洞來減緩疾病進展。” 「神經退化性疾病是最複雜、最令人痛苦的一類疾病,但透過我們以及我們的同事和合作者的工作,我們正在製定成功診斷和治療的路線圖。”

該研究於 2020 年 2 月發表在《cell》上。



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