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新發現的脂肪燃燒分子可以治療肥胖

一種新發現的分子可以減少小鼠體內的脂肪和脂肪組織
  • 一種名為 BAM15 的分子是一種小型粒線體解偶聯劑,它已被證明可以減少小鼠的體脂和胰島素阻抗,而不影響食慾。 

  • 雖然 BAM15 只在小鼠中起作用,但類似的粒線體解偶聯劑也被發現適用於人類,可以治療肥胖及其相關疾病,減少氧化壓力和炎症,並減緩衰老和神經退化。

本文發表在維吉尼亞理工大學每日新聞: 

肥胖影響著美國 40% 以上的成年人和全球 13% 的人口。 肥胖會引發多種其他相互關聯的疾病,包括心血管疾病、糖尿病和脂肪肝疾病,這使得疾病成為最難治療也是最關鍵的疾病之一。

「肥胖是美國最大的健康問題。但是,人們很難減肥並保持體重;節食可能非常困難。因此,藥理學方法或藥物可以幫助解決這一問題。弗吉尼亞理工大學理學院化學教授兼Cliff 和A​​ gnes Lilly 藥物發現教員韋伯斯特桑托斯(Webster Santos) 說。

Santos 和他的同事最近發現了一種名為 BAM15 的小型粒線體解偶聯劑,它可以減少小鼠的體脂量,而不影響食物攝取和肌肉質量或增加體溫。 此外,該分子還可以降低胰島素阻抗,並對氧化壓力和發炎產生有益的影響。

研究結果於2020 年5 月14 日發表在《自然通訊》上,為未來治療和預防肥胖、糖尿病,尤其是非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 帶來了希望,NASH 是一種脂肪肝疾病,其特徵是肝臟發炎和脂肪堆積。 未來幾年,這種疾病預計將成為美國肝臟移植的主要原因。

粒線體通常被稱為細胞的動力室。 細胞器產生 ATP,這是一種作為細胞能量貨幣的分子,為身體運動和其他生物過程提供動力,幫助我們的身體正常運作。

為了產生 ATP,需要燃燒營養物質,並且需要在粒線體內建立質子動力 (PMF)。 PMF 由質子梯度產生,其中內膜外部的質子濃度較高,而基質或內膜內的空間中的質子濃度較低。 每當質子通過一種稱為 ATP 合成酶(嵌入細胞膜中)的酵素時,細胞就會產生 ATP。 因此,營養物氧化或營養物燃燒與 ATP 合成耦合。

「因此,任何降低PMF 的物質都有可能增加呼吸。粒線體解偶聯劑是小分子,可以進入粒線體,幫助細胞進行更多呼吸。它們有效地改變細胞中的新陳代謝,使我們在不進行任何運動的情況下燃燒更多卡路里, 」弗拉林生命科學研究所和弗吉尼亞理工大學藥物發現中心的附屬成員桑托斯說。

粒線體解偶聯劑繞過 ATP 合成酶將質子轉運到基質中,從而擺脫 PMF。 為了重建梯度,質子必須從粒線體基質中輸出。 結果,電池開始燃燒高於所需水平的燃料。

研究人員知道這些分子可以改變細胞的新陳代謝,因此希望確保該藥物能夠達到其預期目標,最重要的是它是安全的。 透過一系列小鼠研究,研究人員發現,即使在高劑量下,BAM15 也沒有毒性,也不會影響大腦中的飽腹感中樞,中樞告訴我們的身體我們是餓了還是飽了。

過去,許多抗脂肪藥物會告訴你的身體停止進食。 但結果是,病人會反彈並吃得更多。 在 BAM15 小鼠研究中,動物的飲食量與對照組相同,但它們仍然減少了脂肪量。

先前粒線體解偶聯劑的另一個副作用是體溫升高。 研究人員使用直腸探針測量了餵食 BAM15 的小鼠的體溫。 他們發現體溫沒有變化。

但出現了一個關於 BAM15 半衰期的問題。 在小鼠模型中,半衰期或藥物仍然有效的時間長度相對較短。 對於人類口服給藥,最佳半衰期要長得多。

儘管 BAM15 在小鼠模型中具有巨大的潛力,但該藥物不一定會在人類身上取得成功 - 至少在同一個分子中不會成功。

「我們本質上是在尋找大致相同類型的分子,但它需要在體內停留更長時間才能發揮作用。我們正在調整化合物的化學結構。到目前為止,我們已經製造了數百個與此相關的分子,」桑托斯說。

桑托斯實驗室的倒數第二個目標是將動物模型的抗脂肪治療轉變為人類 NASH 的治療。 該實驗室已在 NASH 動物模型中使用了他們更好的化合物,這些化合物已被證明在小鼠中作為抗 NASH 化合物是有效的。

與桑托斯一起工作的是凱爾·霍恩(Kyle Hoehn),他是維吉尼亞大學藥理學助理教授,也是澳洲新南威爾斯大學生物技術和生物分子科學副教授。 霍恩是一位代謝生理學專家,負責進行動物研究。 桑托斯和霍恩已經合作多年,甚至共同創立了一家生技公司。

Continuum Biosciences 由 Santos 和 Hoehn 於 2017 年共同創立,旨在改善我們的身體燃燒燃料的方式,並對抗我們的身體隨著年齡的增長而儲存多餘營養的能力。 這些有前途的 NASH 治療化合物已獲得其公司的許可,並獲得維吉尼亞理工大學的專利。

該公司希望將粒線體解偶聯劑用於治療肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 以外的疾病。 這些分子還具有獨特的抗氧作用,可以最大限度地減少我們體內活性氧或氧化壓力的積累,最終導致神經退化和老化。

「如果你能最大限度地減少衰老,就可以最大限度地減少阿茲海默症和帕金森氏症的風險。所有這些與活性氧相關或與發炎相關的疾病都可以從粒線體解偶聯劑中受益。因此,我們可以看到這一趨勢,」他說桑托斯。

這項研究發表於 自然通訊 2020 年 5 月。 



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