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一次性治療消除小鼠帕金森氏症症狀

一種新療法消除了小鼠帕金森氏症的症狀
  • 編碼PTB蛋白的基因被抑制,PTB蛋白與RNA結合並影響基因表達,導緻小鼠細胞直接從纖維母細胞轉變為神經元。 

  • 在小鼠中,一種抑制 PTB 的單一治療將星狀細胞(腦支持細胞)轉化為產生多巴胺的神經元,導致巴金森氏症症狀消失。 

本文發佈於加州大學聖地牙哥分校健康新聞: 

付向東博士在他的整個職業生涯中從未對某件事如此興奮過。 他長期研究 RNA(DNA 的近親)及其結合蛋白的基礎生物學。 但一個發現讓傅進入了一個全新的領域:神經科學。

幾十年來,Fu 和他在加州大學聖地亞哥分校醫學院的團隊研究了一種名為 PTB 的蛋白質,眾所周知,這種蛋白質可以結合 RNA 並影響細胞中哪些基因「打開」或「關閉」。 為了研究 PTB 等蛋白質的作用,科學家經常操縱細胞來減少該蛋白質的含量,然後觀察會發生什麼。

幾年前,Fu 實驗室的一位博士後研究員就採用了這種方法,使用一種稱為 siRNA 的技術來沉默結締組織細胞(稱為成纖維細胞)中的 PTB 基因。 但這是一個繁瑣的過程,需要一再執行。 他對此感到厭倦,並說服 Fu 他們應該使用不同的技術來創建永久缺乏 PTB 的穩定細胞系。 起初,博士後也抱怨了這一點,因為這使得細胞生長緩慢。

但幾週後他注意到一些奇怪的事情——成纖維細胞所剩無幾。 幾乎整個盤子裡都充滿了神經元。

透過這種偶然的方式,研究小組發現,僅抑製或刪除一個基因(編碼 PTB 的基因)就能將幾種類型的小鼠細胞直接轉化為神經元。

最近,傅和他實驗室的另一位博士後研究員郝謙博士將這項發現向前邁出了一大步,將其應用於有一天可能成為帕金森氏症和其他神經退化性疾病的新治療方法。 只需一次抑制小鼠 PTB 的治療即可將天然星狀細胞(大腦的星狀支持細胞)轉化為產生神經傳導物質多巴胺的神經元。 結果,小鼠的帕金森氏症症狀消失了。

「世界各地的研究人員嘗試了多種方法在實驗室中生成神經元,使用幹細胞和其他手段,這樣我們就可以更好地研究它們,並用它們來替代神經退化性疾病中丟失的神經元,”傅說。加州大學聖地牙哥分校醫學院細胞與分子醫學系傑出教授。 “我們能夠以如此相對簡單的方式產生如此多的神經元,這一事實令人大吃一驚。”

有幾種不同的方法可以在小鼠身上模擬帕金森氏症。 在這種情況下,研究人員應用了一種類似多巴胺的分子來毒害產生多巴胺的神經元。 結果,小鼠失去了產生多巴胺的神經元,並出現類似帕金森氏症的症狀,例如運動缺陷。

治療的原理是這樣的:研究人員開發了一種帶有反義寡核苷酸序列的非感染性病毒,這是一種人工DNA片段,旨在特異性結合編碼PTB的RNA,從而降解它,防止其被翻譯成功能性蛋白質並刺激神經元發育。

反義寡核苷酸,也稱為設計DNA 藥物,是治療神經退化性和神經肌肉疾病的一種行之有效的方法——研究合著者Don Cleveland 博士開創了這項技術,現在它構成了美國食品藥物管理局(FDA) 的基礎- 批准的脊髓性肌肉萎縮症療法和目前正在進行臨床試驗的其他幾種療法。 克里夫蘭是加州大學聖地牙哥分校醫學院細胞與分子醫學系主任,也是聖地牙哥路德維希癌症研究所的成員。

研究人員將 PTB 反義寡核苷酸直接注射到小鼠的中腦,中腦負責調節運動控制和獎勵行為,也是帕金森氏症中通常會失去產生多巴胺神經元的大腦部位。 對照組小鼠接受空病毒或不相關反義序列的模擬治療。

在接受治療的小鼠中,一小部分星狀細胞轉化為神經元,神經元數量增加了約 30%。 多巴胺水平恢復到與正常小鼠相當的水平。 更重要的是,神經元生長並將它們的過程發送到大腦的其他部分。 對照組小鼠沒有變化。

透過對肢體運動和反應的兩種不同測量,接受治療的小鼠在一次治療後三個月內恢復正常,並且在餘生中完全沒有帕金森氏症的症狀。 相比之下,對照組小鼠則沒有表現出任何改善。

「我對所看到的感到震驚,」該研究的共同作者、加州大學聖地牙哥分校醫學院神經科學傑出教授、醫學博士、博士威廉·莫布利 (William Mobley) 說。 「這種治療神經退化性疾病的全新策略給人們帶來了希望,它甚至有可能幫助那些患有晚期疾病的人。”

PTB 為何能夠實現這項目標? 「這種蛋白質存在於許多細胞中,」傅說。 「但是當神經元開始從其前體發育而來時,它自然會消失。我們發現,迫使 PTB 消失是細胞開啟產生神經元所需基因所需的唯一信號。”

當然,老鼠不是人,他警告。 團隊所使用的模型並不能完美地概括帕金森氏症的所有基本特徵。 但傅說,這項研究提供了概念證明。

接下來,團隊計劃優化他們的方法,並在透過基因改變模擬帕金森氏症的小鼠模型中測試該方法。 他們還獲得了 PTB 反義寡核苷酸治療的專利,以便進一步進行人體測試。

傅說:“我的夢想是通過臨床試驗來測試這種方法對帕金森氏症的治療效果,以及許多其他神經元丟失的疾病,例如阿茲海默症、亨廷頓氏症和中風。” 「還有更大的夢想——如果我們能夠針對 PTB 來糾正大腦其他部位的缺陷,治療遺傳性大腦缺陷等問題,會怎麼樣?

“我打算用我的餘生來回答這些問題。”

該研究發表於 自然 2020 年 6 月。 



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