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星狀細胞過度活躍解釋了阿茲海默症的不可預測性

星狀細胞過度活躍解釋了阿茲海默症的不可預測性
  • 大腦中的星狀星形膠質細胞可以解釋為什麼一些患有阿茲海默症(AD)的人在澱粉樣斑塊被去除後沒有反應,以及為什麼一些澱粉樣斑塊水平高的人沒有患阿茲海默症。

  • 隨著 AD 的進展,星狀細胞的形狀和功能會改變。 研究人員發現,「反應性星狀細胞」是 AD 發病的關鍵指標。

  • 輕度反應性星狀細胞可以自然地逆轉其反應性,而嚴重反應性星狀細胞會導致不可逆的神經退化。

  • 氧化壓力可以將輕度反應性星狀細胞轉變為神經毒性和嚴重反應性星狀細胞。 

本文發表於基礎科學研究所新聞: 

儘管阿茲海默症 (AD) 是一種常見且致命的神經退化性腦部疾病,但大多數 AD 治療似乎在揭開其病因之謎方面並沒有取得太大進展。 許多 AD 藥物的目標是消除 β-澱粉樣蛋白 (A?) 或澱粉樣蛋白斑塊,它們會阻斷突觸處的細胞間訊號傳導。
但有些 AD 患者即使在去除澱粉樣蛋白斑塊後仍繼續表現出神經退化和認知能力下降。

相反,許多人即使在 Aβ 水平非常高的情況下也沒有表現出神經退化性和認知障礙的跡象。 此外,我們一直不清楚為什麼星狀非神經元細胞(稱為星狀細胞)從 AD 早期發病開始就改變其形狀和功能,並在整個 AD 進展過程中持續這種反應狀態。

基礎科學研究所(IBS) 和韓國科學技術研究院(KIST) 認知與社會性中心的研究人員證明,「反應性星狀細胞」的嚴重程度是AD 發病的關鍵指標,這引起了人們的廣泛關注。當前 AD 機制理論的影響。 在基於毒素受體的動物模型中,研究小組微調了體內星狀細胞的反應性。

他們發現,輕度反應性星狀細胞可以自然逆轉其反應性,而嚴重反應性星狀細胞則可在 30 天內導致不可逆的神經退化、腦萎縮和認知缺陷。 值得注意的是,這種嚴重反應性星狀細胞誘導的神經退化在註射病毒的 APP/PS1 小鼠中成功複製,眾所周知,這些小鼠沒有神經變性。 這些結果表明,嚴重的反應性星狀細胞足以引起神經退化。

「這項發現表明,可能需要諸如創傷性腦損傷、病毒感染和創傷後壓力症候群等經歷,才能使健康的大腦因過度氧化壓力而變得容易患阿茲海默症,」主任C. Justin LEE(IBS)說,該研究的通訊作者。

「過度的氧化壓力使身體無法抵消過量產生的含氧分子的有害影響,從而將輕度反應性星形膠質細胞轉化為具有神經毒性的嚴重反應性星形膠質細胞,」李博士解釋道。 研究團隊發現,毒素反應性星狀細胞會活化細胞修復機制(或自噬介導的降解途徑),並透過觸發單胺氧化酶 B (MAO-B) 增加過氧化氫 (H2O2)。 MAO-B 在減少多巴胺方面發揮著重要作用,多巴胺會阻礙訊號傳輸以產生平穩、有目的的運動。

這種機制系統導致星狀細胞過程形態肥大,隨後發生一系列神經退化事件:一氧化氮合成酶 iNOS 的開啟、亞硝化壓力、小膠質細胞活化和 tau 蛋白病變。

研究小組證實,所有這些 AD 病理事件都被最近開發的可逆 MAO-B 抑制劑 KDS2010 或強效 H2O2 清除劑 AAD-2004 所阻止。 李主任指出,這強化了嚴重的反應性星狀細胞是神經退化性變的原因,而不是先前假設的結果。 最後,嚴重反應性星狀細胞的這些分子特徵在各種 AD 動物模型和人類 AD 患者的大腦中普遍存在。

這項研究為 AD 如此不可預測的原因提供了合理的解釋:一旦出現嚴重的反應性星狀細胞,神經退化就無法逆轉; 輕度反應性星狀細胞可以恢復,除非受到其他病理負擔的拉伸。

「值得注意的是,這項研究表明,建立阿茲海默症新治療策略的一個重要步驟應該是針對在早期階段似乎過度活化的反應性星形膠質細胞,」另一位通訊作者RYU Hoon博士(KIST)說研究的。 Ryu 博士補充道,這應該伴隨著反應性星形膠質細胞和早期阿茲海默症診斷工具的開發。

研究的第一作者CHUN Heejung 博士(IBS)表示:「反應性星狀細胞是帕金森氏症、腦腫瘤以及阿茲海默症等各種腦部疾病中常見的現象。在這項在研究的基礎上,我們我們計劃將我們對反應依賴性神經元死亡機制的認識擴展到尚未開發出治療方法的其他腦部疾病。”

這項研究發表於 自然神經科學 2020 年 11 月。 



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