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多發性硬化症的潛在新治療選擇

髓鞘; 多發性硬化症的潛在新治療選擇
  • 儘管多發性硬化症 (MS) 的進展因人而異,但所有 MS 患者都會發現髓鞘遭到破壞,髓鞘是大腦中神經纖維的保護性外層。 

  • 新研究發現,除了 T 細胞和 B 細胞外,單核細胞也參與髓鞘的分解。

  • 研究發現,某種類型的單核細胞 Cxcl10+ 細胞會導致多發性硬化症患者大腦組織損傷。

  • 新的治療方案可能著重於滅活 Cxcl10+ 單核細胞,而不是針對 T 細胞和 B 細胞。 

這篇文章發佈在 eurekalert.org 上: 

多發性硬化症 (MS) 被稱為“千面之病”,因為不同患者的症狀和進展可能存在巨大差異。 但每位多發性硬化症患者都有一個共同點:身體自體免疫系統的細胞遷移到大腦,在那裡破壞髓鞘-神經纖維的保護性外層。 結果,發生電氣短路,從而阻止神經訊號正確傳輸。

許多多發性硬化症藥物會損害免疫記憶

研究人員尚不清楚哪些免疫細胞參與了髓鞘的剝離。 自體反應性 T 細胞和 B 細胞錯誤地將髓鞘識別為外來物,進入大腦並引發疾病。 「到目前為止,多發性硬化症藥物基本上都是針對這些T 細胞和B 細胞,這兩種細胞都是獲得性免疫系統的一部分,」亥姆霍茲協會馬克斯德爾布呂克分子醫學中心( MDC) 的科學家Alexander Mildner 博士說。 ),該論文的資深作者現已發表在《自然免疫學》上。

Mildner 目前作為 DFG Heisenberg 研究員在 MDC Achim Leutz 教授的實驗室進行外部資助的研究,重點關注細胞分化和腫瘤發生。 「但是,透過攻擊獲得性免疫系統,多發性硬化症藥物會對人體的免疫記憶產生不利影響,從而從長遠來看使患者更容易受到感染,」這位科學家說。

透過減少單核細胞改善小鼠多發性硬化症症狀

因此,米爾德納幾年來一直在追求不同的策略。 他想了解免疫細胞——特別是那些屬於先天免疫的細胞——在多發性硬化症的發展中發揮什麼作用,以及它們是否代表了治療多發性硬化症患者的有希望的目標結構。 研究人員報告說:「在一項早期的多發性硬化症小鼠模型研究中,我們發現,在小鼠的單核細胞被抗體選擇性破壞後的幾天內,小鼠的疾病症狀顯著減輕。” 這個結果讓他和他的許多同事感到非常驚訝。 「顯然,不僅僅是 T 細胞和 B 細胞參與造成多發性硬化症組織損傷,」Mildner 說。

他研究的單核細胞是一種特殊類型的白血球,在遷移到組織之前會在血液中短暫循環。 一旦到達那裡,它們就會將自己轉化為效應細胞(吞噬細胞)並破壞中樞神經系統(CNS)中的外來組織——或者在多發性硬化症期間,它們錯誤地識別出這樣的組織。 米爾德納說:“這個過程會導致大腦發炎和組織損傷。”

研究團隊發現了未知類型的單核細胞

在目前發表在《自然免疫學》雜誌上的研究中,米爾德納和他的團隊也與魏茨曼科學研究所免疫學系Ido Amit 教授領導的以色列團隊合作進行了研究,該研究也集中在單核細胞上。 研究人員說:“近年來,我們意識到存在幾種類型的免疫細胞,它們可能執行不同的功能。” 「因此,我們希望使用單細胞定序更詳細地檢查多發性硬化症小鼠模型中的單核細胞,並找出哪些單核細胞亞群存在於多發性硬化症患者的大腦中並導致組織損傷。 」

他和他的同事鑑定了六種不同的單核細胞亞型,其中四種以前是未知的。 正如在他早期的研究中一樣,米爾德納給小鼠注射了針對特定單核細胞表面蛋白的抗體。 正如預期的那樣,細胞死亡,小鼠的多發性硬化症症狀在短時間內減輕。 「但令我們驚訝的是,這些抗體並沒有破壞大腦中具有這種表面蛋白的所有單核細胞亞群,」米爾德納說。

並非所有單核細胞都會破壞保護性髓鞘

「抗體治療僅破壞了某種類型的單核細胞,即 Cxcl10+ 細胞,」米爾德納說。 “這些細胞顯然是導致多發性硬化症大腦組織損傷的主要原因。” 在單細胞定序的幫助下,他和他的團隊還發現這種細胞類型在兩個基本方面與其他單核細胞不同:首先,Cxcl10+細胞具有特別大量的T細胞分泌的信號蛋白受體,該信號蛋白誘導組織破壞單核細胞的特性。 其次,這些細胞產生大量的白細胞介素-1-β,這種物質可以打開血腦屏障,使免疫細胞更容易從血液傳遞到大腦並加劇症狀。 Mildner 解釋說:“我們的研究表明,T 細胞作為疾病的引發者,會前往中樞神經系統,以吸引導致原發性組織損傷的單核細胞。”

他推測,其他被鑑定的單核細胞亞群甚至可能參與身體試圖重建受損髓鞘的修復過程。 根據這項研究的發現,他認為 T 細胞和 B 細胞也有可能不直接參與髓鞘的剝離,而只是間接參與,因為它們促使 Cxcl10+ 單核細胞攻擊軸突的保護層。

許多副作用是可以預防的

mildner 說:“如果是這樣的話,未來大多數形式的多發性硬化症都可以通過專門滅活 Cxcl10+ 單核細胞來治療,而不是針對免疫系統的 T 或 B 細胞。” “這將保護身體的免疫記憶並防止當前多發性硬化症療法的許多副作用。” 研究人員和他的團隊接下來計劃調查 Cxcl10+ 單核細胞是否也存在於中樞神經系統之外。 “如果它們存在於身體的外圍,例如淋巴結中,”他說,“在那裡,它們比大腦更容易被治療靶向。”

這項研究發表於 自然免疫學 2020 年 4 月。 



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