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對抗阿茲海默症的新目標

腦
  • 當細胞補償低能量產生時(稱為「粒線體鈣轉運重塑」),這最終會變得適應不良並導致粒線體功能和記憶力下降。

  • 這種適應不良的鈣轉運重塑可導致阿茲海默症的進展。

  • Nclx 是一種調節鈣轉運過程的蛋白質。

  • 在這項研究中,患有導致阿茲海默症的基因突變的小鼠隨著年齡的增長,nclx 表達會減少,導致破壞性的鈣超載。

  • 完全沒有任何 nclx 表達的小鼠表現出加速的澱粉樣蛋白 β 和 tau 病理學,從而導致顯著的記憶障礙和認知功能下降。

本文發表在天普大學新聞。

有時,一個人越是試圖解決看似小問題,事情就會變得越糟。 事實證明,細胞並沒有什麼不同,儘管試圖彌補最初的輕微缺陷或功能障礙可能會很可怕。 就阿茲海默症而言,天普大學劉易斯·卡茨醫學院(lksom) 的研究人員現在表明,粒線體鈣轉運重塑(這似乎是細胞試圖補償疲弱的能量產生和代謝功能障礙的嘗試)雖然最初是有益的,但最終變得適應不良,加劇粒線體功能、記憶和學習的衰退。

這項新研究在線發表在《自然通訊》雜誌上,首次將粒線體(細胞的能量生成工廠)鈣運輸的適應不良變化與阿茲海默症的進展聯繫起來。

「β-澱粉樣蛋白沉積和tau 蛋白病理學被認為是阿茲海默症的主要原因,因此,它們一直是治療開發的主要焦點,」約翰·W·埃爾羅德(John W. Elrod)博士解釋道,他是倫敦大學轉化醫學中心的副教授。 “然而,針對這些途徑的大型臨床試驗普遍失敗了。”

鈣調節的改變和代謝功能障礙被懷疑會導致神經元功能障礙和阿茲海默症的發展。 「但到目前為止,還沒有人研究過鈣進出粒線體的運輸改變對阿茲海默症進展的影響,」埃爾羅德博士指出。 “我們目前的研究提供了阿茲海默症發病機制的這兩種假設之間缺失的聯繫。”

鈣轉運至粒線體在許多細胞功能中發揮重要作用,需要多種蛋白質的參與才能有效進行。 該過程的關鍵調節因子之一是一種名為 nclx 的蛋白質,該蛋白質先前由 elrod 博士的實驗室發現,可介導心臟細胞中的鈣流出。 nclx 表現對於神經元線粒體鈣流出也很重要。

在他們的新研究中,埃爾羅德博士和同事檢查了阿茲海默症中神經元線粒體鈣吸收的作用。 為此,研究小組使用了家族性阿茲海默症的小鼠模型,該模型中的動物攜帶三種基因突變,這些突變會導致與人類患者的阿茲海默症進展相當的年齡進展病理學。

隨著攜帶這三種突變的小鼠變老,研究人員觀察到 nclx 表現穩定下降。 這種減少伴隨著限製粒線體鈣吸收的蛋白質表現的減少,導致破壞性的鈣超載。 nclx 的流失進一步與細胞損傷性氧化劑的產生增加有關。

為了更了解 nclx 缺失的生理相關性,elrod 博士的團隊接下來完全消除了阿茲海默症小鼠前腦的 nclx 表現。 在記憶和認知功能測試中,動物表現出明顯的損傷。 對這些小鼠腦組織的分析表明,nclx 減少以及隨之而來的線粒體鈣流出量減少加速了 β 澱粉樣蛋白和 tau 蛋白病理學的發展。 當 nclx 表現恢復時,有害蛋白質聚集物的水平下降,神經元線粒體鈣穩態重新建立,小鼠的認知能力下降得以挽救。

「我們的研究結果表明,對鈣調節異常進行補償的途徑的適應不良重塑可能會導致神經元功能障礙和阿茲海默症病理,這可能是為了維持細胞的能量產生,」埃爾羅德博士說。 “此外,我們的數據表明,β 澱粉樣蛋白和 tau 蛋白病理學實際上位於阿茲海默症進展過程中線粒體功能障礙的下游,這開闢了一個新的治療角度。”

埃爾羅德博士和同事計劃下一步對阿茲海默症病理出現之前出現的代謝功能障礙進行更詳細的研究。

該研究發表於 自然通訊 2019 年 8 月。



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