長壽文章

減少 tgf-β 和增加催產素可逆轉老年小鼠的衰老現象

減少 tgf-β 和增加催產素可逆轉老年小鼠的衰老現象

許多研究和開發措施已經湧現 異時性聯體共生研究 在過去的十年或更長時間裡,一隻老老鼠和一隻年輕老鼠都有自己的 循環系統相連。 研究人員已經從最初的實驗轉向尋找血液中的循環因子 改變對老年人有害的方式,並且可以對其進行調整以改善細胞和組織功能。 這一領域的研究是探索以下問題的眾多研究領域之一:退化性老化在多大程度上是以下因素造成的:(a) 分子損傷 對比(b)細胞對損傷的不適當反應的結果,後者透過血流中攜帶的訊號在某種程度上介導。

是否可以僅透過抑制對損害的反應來忽略損害並延長健康壽命? 如果答案是這種方法可以全面發揮作用並且損壞永遠不需要修復,那將是非常奇怪的。 此外,任何給定形式的潛在損害的後果都可以被認為是從單一根源傳播的各種因果鍊網絡:識別和解決所有這些對損害的反應需要做更多的工作,而不是集中精力下來 修復損壞的一種手段。 儘管如此,不幸的是,由於某種原因,從根源上打擊衰老的損傷修復概念在研究界仍然是一個相對不受歡迎的策略。 幾乎所有治療老化的工作都集中在修補損害的下游後果,因此即使取得了成功,資金和時間的利用效率也可能很低。

參與聯體共生研究的最著名的科學團隊之一在這裡報告了他們最近的工作,在這篇開放獲取論文的開頭,大膽地聲明了他們認為衰老在多大程度上是由信號變化和對損傷的反應造成的。 他們只關注血液中的幾個訊號因子, 轉化生長因子-β  催產素,並找出在相對孤立的情況下改變循環量的方法,而不調整其他因素。 鑑於 早期的工作  GDF-11 由於參與細胞老化反應的循環訊號引發了大量正在進行的研究和至少一家生物技術新創公司,這裡的結果似乎足夠有趣,足以為進一步的類似項目吸引資金。

文章首次發表於 fightaging.org

我們假設改變了一些強度 形態發生途徑 佔大部分或全部 表型 的老化。 在異時性聯體共生中,年輕和年長的動物透過手術連接起來,共享共同的血液循環。 在小鼠身上進行的實驗表明,這種共享的循環環境可以恢復舊夥伴的組織健康和再生。 與此同時,這位年輕伴侶的一些組織的再生能力出現了衰退。 然而,聯體共生在臨床上是不可轉化的,並且輸入年輕的血液或 電漿 將其轉化為老年哺乳動物是有爭議的,並且充滿多種副作用。 血液分離 通常很麻煩,並且由於再生活性可能包含在多個分子不同的部分中,因此它本身就很複雜。 另外,確定這種活性的測定本身很複雜,從而增加了活性血液分子篩選的障礙。 考慮到這些觀察結果,血液異時性改變的關鍵分子參數集是什麼以及什麼是最好的 翻譯的 前進的方向?

隨著老化而顯現的變化包括 細胞新陳代謝增加 活性氧(ros), 炎, 老化、免疫功能下降。 然而,從組織維持和再生的角度來看,我們假設這些是由組織生長和再生的變化引起的。 體內平衡 特別是在關鍵訊號網路調節中 幹細胞 和他們的 差異化的 利基市場。 為了支持這一觀點,已經報導了基於途徑修飾劑的方法來增強老化組織的修復和維護,例如,透過系統性遞送 OT 來誘導 MAPK/pERK 訊號傳導,透過強制激活 Notch-1,透過 TGF-β/pSmad 拮抗 發信號,或透過 對抗  Jak/stat 途徑。

調節關鍵細胞命運監管的最高風險 訊號通路 來自遠高於或低於正常健康水平的水平變化。 如此劇烈的改變會導致嚴重的多組織副作用。 但可能需要高水平的單一修飾劑來克服許多年齡特異性的分子變化。 例如, 異位的 可能需要相當高劑量的催產素 (OT) 來克服隨年齡增長而升高的 TGF-β1。 Alk5 抑制劑 (Alk5i)  TGF-β受體 可能需要高劑量來克服 OT 和其他藥物的缺乏 荷爾蒙 隨著年齡的增長。

採用雙管齊下的方法,同時減少 tgf-β 訊號傳導並添加 ot(透過 催產素受體(OTR)),我們能夠減少 Alk5i 所需的劑量,縮短治療持續時間並實現三者更廣泛的恢復活力 胚層衍生組織:腦、肝和肌肉。 而且,我們發現 Alk5i+OT 下調了細胞數量,這些細胞顯示出與年齡相關的細胞數量增加。 細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDK) 衰老的抑制劑和標誌物, p16,從而代表兩種藥物的藥理學組合 美國食品藥物管理局 已批准藥物使這種檢查點蛋白正常化,當這種蛋白長期升高時,會對組織健康產生負面影響。

從轉化上講,這項研究指出了一種快速增強多種舊組織健康和維護的藥理學方法。 在這裡,我們將重點放在三種胚層組織的一些與年齡相關的關鍵參數: 神經發生  神經炎症 大腦、再生和 纖維化 骨骼肌  肥胖  纖維化 肝臟的。 在未來的工作中,研究這些看似無關的衰老特徵如何透過 A5i+OT 快速恢復活力是否會很有趣? 表型,例如肌肉 神經支配, 年老動物的神經可塑性、新陳代謝等也得到改善。 觀察到的恢復活力的效果至少與異時性聯體共生一樣強大,而且作用更快。

研究發表於《aging》雜誌,2019 年,11 (15),第 5628-5645 頁。

 



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