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研究顯示腦細胞壓力過大可能導致神經退化性疾病

研究顯示腦細胞壓力過大可能導致神經退化性疾病
  • 研究人員發現,身體無法關閉腦細胞的壓力反應可能會殺死神經元並導致神經退化性疾病。 

  • 提供一種迫使壓力反應關閉的藥物可以保護腦細胞免於發生神經退化性改變。

  • 科學家先前認為蛋白質聚集體(團塊/纏結)會殺死腦細胞,但現在看來,聚集體可以防止壓力反應的沉默,而壓力反應會殺死腦細胞並導致神經系統疾病。

  • 未來治療神經退化性疾病的方法可能涉及一種關閉壓力反應的藥物和清理混亂的藥物。

這篇文章發表在 sciencedaily.com 上:[可能會編輯內容或長度]

許多神經退化性疾病的特徵是大腦中蛋白質團塊或聚集體的積累,這使得科學家假設蛋白質纏結會殺死腦細胞。 然而,尋找分解和去除這些纏結蛋白質的治療方法卻收效甚微。

但加州大學柏克萊分校研究人員的一項新發現表明,聚集蛋白的累積並不是殺死腦細胞的原因。 相反,這是身體未能關閉這些細胞的壓力反應。

1 月 31 日在線發表在該雜誌上的一項研究 自然研究人員報告說,提供一種迫使壓力反應關閉的藥物可以拯救模仿一種神經退化性疾病的細胞。

首席研究員 michael rapé 表示,這項發現可能為臨床醫生提供另一種治療某些神經退化性疾病的選擇,至少對於那些由關閉細胞壓力反應的蛋白質突變引起的疾病來說是如此。 

「我們一直認為蛋白質團塊會直接殺死神經元,例如透過刺穿這些細胞內的膜結構。然而,我們現在發現,聚集體可以防止細胞最初為應對不良蛋白質而產生的壓力反應的沉默。壓力反應始終存在,這就是殺死細胞的原因,」加州大學柏克萊分校分子和細胞生物學系分子治療新部門負責人、霍華休斯醫學研究所研究員拉佩說。 

拉佩實驗室發現的關鍵是研究人員發現,一旦腦細胞成功解決了困難的情況,就需要關閉壓力反應。 rapé用簡單的語言向兒子解釋了這個發現:你不僅需要打掃房間,還需要在睡覺前關掉燈。 如果你不關燈,你就無法入睡,但如果你在打掃房間之前就把燈關掉,那麼如果你必須在黑暗中起床,你就會絆倒。

同樣,細胞在關閉壓力反應之前必須清除蛋白質聚集物。 如果不關閉壓力反應,細胞最終就會死亡。

「聚集體不會直接殺死細胞。它們殺死細胞是因為它們保持燈亮著,」他說。 「但這意味著你可以治療這些疾病,或至少我們發現的十幾種神經退化性疾病使它們的壓力反應持續存在。你可以用一種關閉燈的抑制劑來治療它們。你不必擔心完全擺脫大聚集體,這改變了我們對治療神經退化性疾病的看法,最重要的是,它使這真正可行。

在他們的論文中,rapé 和他的同事描述了他們發現的一種非常大的蛋白質複合物,並將其稱為 sifi(綜合壓力反應的 silencing factor)。 這台機器有兩個目的:它清理聚集物,然後關閉由聚集的蛋白質觸發的壓力反應。 sifi 控制的壓力反應被打開來處理特定的細胞內問題——蛋白質的異常積累,最終出現在細胞中的錯誤位置。 如果 sifi 的成分發生突變,細胞就會累積蛋白質團塊並經歷積極的壓力反應。 但殺死細胞的是壓力反應訊號。

「SIFI 複合體通常會清除聚集蛋白。當周圍有聚集物時,SIFI 就會從壓力反應中​​轉移,訊號繼續傳遞。當聚集物被清除後——房間在睡前已經打掃乾淨了——然後SIFI 不再被轉移,它可以關閉壓力反應,」他說。 「聚集物劫持了自然的壓力反應沉默機制,幹擾它,阻止它。這就是為什麼當你有聚集物時沉默永遠不會發生,這就是細胞死亡的原因。”

Rapé 說,未來的治療可能涉及使用一種藥物來關閉壓力反應,以及使用一種藥物來保持 SIFI 開啟,以清理整體混亂。

泛素

Rapé 也是 K. Peter Hirth 博士的癌症生物學主席,他研究泛素(一種體內普遍存在的蛋白質,以蛋白質降解為目標)在調節人類正常和疾病過程中的作用。 2017 年,他發現一種名為 UBR4 的蛋白質可以組裝特定的泛素訊號,這是消除細胞內容易聚集的蛋白質所必需的。

後來其他研究人員才發現 ubr4 突變存在於某些遺傳性神經退化性疾病。 這項發現促使 rapé 與史丹佛大學的同事合作,研究 ubr4 是如何導致這些疾病的。

「這是一個獨特的機會:我們有一種酵素可以發出抗聚集信號,當它發生突變時,就會導致聚集病,」他說。 “你把這兩件事放在一起,你可以說,’如果你弄清楚這種 UBR4 如何讓細胞持續存活,這可能會告訴你聚集體如何殺死細胞。’”

他們發現 ubr4 實際上是一個更大的蛋白質複合物的一部分,rapé 稱之為 sifi,並且他們發現當細胞無法將蛋白質分類到粒線體中時,就需要這種 sifi 機制。 這些最終位於細胞中錯誤位置的蛋白質往往會聚集,進而導致神經退化性變化。

「然而,令人驚訝的是,我們發現 SIFI 複合物的核心底物是兩種蛋白質,其中一種能夠感知蛋白質何時無法進入粒線體。該蛋白質檢測到出現問題,然後激活一種激酶,從而關閉大多數新蛋白質的合成是壓力反應的一部分,讓細胞有時間糾正其問題,將蛋白質帶到正確的位置,」他說。

該激酶也透過 sifi 降解。 激酶是一種將磷酸基團添加到另一個分子(在本例中為蛋白質)上的酶,以調節細胞中的重要活動。 透過幫助降解這兩種蛋白質,sifi 複合體關閉了由於塊狀蛋白質在錯誤位置累積而引起的壓力反應。

Rapé 說:“這是我們第一次看到壓力反應被一種酶(SIFI)以主動方式關閉,這種酶恰好在神經退化中發生突變。”

在研究 sifi 如何在正確的時間(僅在房間被清理乾淨之後)關閉壓力反應時,研究人員發現 sifi 識別一個短的蛋白質片段,該片段充當一種郵政編碼,允許蛋白質或蛋白質前體進入線粒體並在那裡進行加工。 當它們無法進入時,它們就會積聚在細胞質中,但 sifi 會根據郵遞區號來消滅它們。 郵遞區號看起來就像電燈開關。

「當細胞質中累積了聚集物時,現在郵遞區號仍然在細胞質中,而且那裡有很多,」他說。 「這與你想要關閉的蛋白質中的信號相同。所以它基本上將 SIFI 複合體從電燈開關轉移回混亂的狀態。SIFI 試圖首先清理混亂,但它無法關閉因此,當細胞中有聚集物時,燈就會一直亮著,如果壓力訊號一直亮著,細胞就會死亡。

Rapé 懷疑神經退化性疾病的許多細胞內蛋白質聚集體具有類似的後果,並且可能阻止細胞關閉壓力反應。 如果是這樣,那麼藥物可以關閉反應並拯救腦細胞這一事實對於開發潛在的許多神經退化性疾病的治療方法來說是個好兆頭。

另一種壓力反應抑制劑,即 2013 年在加州大學舊金山分校發現的一種名為 isrib 的藥物,已被證明可以改善小鼠的記憶力並減少與年齡相關的認知衰退。

「這意味著透過操縱壓力沉默,透過用化學物質關燈,你也可能針對其他神經退化性疾病,」他說。 「至少,這是我們幫助患有這些疾病的患者的另一種方式。我認為它將以最好的方式改變我們治療神經退化性疾病的方式。這就是為什麼這是一個非常重要的故事,為什麼我認為它非常令人興奮。

Rapé 已經是 nurix therapeutics inc. 和 lyterian therapeutics 兩家新創公司的共同創辦人,現在正在尋求開發療法來抑制壓力反應,同時保持細胞對蛋白質聚集體的清理。

故事來源:

材料 由...提供 加州大學柏克萊分校。 原文由羅伯特·桑德斯撰寫。 注意:內容的風格和長度可能會被編輯。


雜誌:

  1. 黛安湖哈康森、麥可海德、安德魯J. 凱拉·沃德納爾、塞繆爾·英格索爾維特斯、上中武、馬呂斯·韋尼格、麥可·拉普。 神經退化性變異中 e3 連接酶突變導致的壓力反應沉默. 自然, 2024; 數字編號: 10.1038/s41586-023-06985-7


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