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研究人員發現與更長女性生殖壽命相關的基因

研究人員發現與更長女性生殖壽命相關的基因
  • 科學家已經發現了近 300 種影響女性生殖壽命的基因變異。 

  • 在小鼠中,他們成功地操縱了與這些變異相關的幾個關鍵基因,以延長它們的生殖壽命。

  • 產生參與修復受損 DNA 的蛋白質的兩個基因在小鼠繁殖方面以相反的方式發揮作用。

  • 擁有更多 CHEK1 蛋白的雌性小鼠出生時會產生更多的卵子,並且它們需要更長的時間才能自然耗盡,因此生殖壽命會延長。

  • CHEK2具有類似的作用,可以讓卵子存活更長時間,但在這種情況下,該基因已被敲除,因此不會產生蛋白質,這表明CHEK2活化可能會導致成年小鼠的卵子死亡。 

  • 天然缺乏活性 CHEK2 基因的女性比具有正常活性基因的女性平均晚 3.5 年進入更年期。

這篇文章發佈在 eurekalert.org 上:

女性停經的年齡對於生育能力至關重要,並影響女性的健康老化,但科學家很難研究生殖衰老,對潛在生物學的了解也很有限。

現在,科學家已經發現了近 300 種影響女性生殖壽命的基因變異。 此外,在小鼠中,他們成功地操縱了與這些變異相關的幾個關鍵基因,以延長其生殖壽命。

他們的研究結果今天發表在 自然,大大增加了我們對生殖老化過程的了解,並提供了改進預測的方法 哪些女性可能比其他女性更早進入更年期.

雖然過去 150 年來預期壽命急劇增加,但大多數女性自然停經的年齡一直相對穩定在 50 歲左右。 女性生來就攜帶所有的卵子,但隨著年齡的增長,這些卵子會逐漸消失。 一旦大部分卵子消失,就會出現更年期,但自然生育能力會提早大幅下降。

哥本哈根大學的合著者伊娃霍夫曼教授表示:「很明顯,修復卵子中受損的 DNA 對於建立女性出生時的卵子庫以及卵子在一生中失去的速度非常重要。 提高對生殖衰老所涉及的生物過程的了解可能會導致生育治療方案的改進。”

這項研究是由來自 180 多個機構的學者參與的全球合作完成的,由埃克塞特大學、劍橋大學 MRC 流行病學單位、巴塞隆納自治大學生物技術和生物醫學研究所以及哥本哈根大學DNRF 染色體穩定性中心。 他們的發現發現了與生殖壽命相關的新遺傳變異,將已知數量從 56 種增加到 290 種。

這些新發現是透過對許多研究的數十萬名女性的數據集進行分析而實現的,這些研究包括 英國生物銀行  23和我。 23andMe 的數據由選擇參與研究的客戶提供。 雖然絕大多數來自歐洲血統的女性,但他們也檢查了近 80,000 名東亞血統女性的數據,發現了大致相似的結果。

研究小組發現,許多相關基因都與 DNA 修復過程有關。 他們還發現,其中許多基因從出生前(即人類卵子儲存庫形成時)起就處於活躍狀態,在整個生命週期中也處於活躍狀態。 值得注意的例子是來自兩個細胞週期檢查點路徑(CHEK1 和 CHEK2)的基因,它們調節多種 DNA 修復過程。 敲除特定基因 (CHEK2) 使其不再發揮作用,以及過度表達另一個基因 (CHEK1) 以增強其活性,均可使小鼠的生殖壽命延長約 25%。 小鼠的生殖生理學在關鍵方面與人類不同,其中包括小鼠沒有更年期。 然而,該研究也檢視了天生缺乏活躍 CHEK2 基因的女性,發現她們比擁有正常活躍基因的女性平均晚 3.5 年進入更年期。

來自巴塞隆納自治大學的合著者伊格納西·羅伊格教授說: 「我們發現,在小鼠的繁殖過程中,產生參與修復受損 DNA 的蛋白質的兩個基因以相反的方式發揮作用。 含有更多 CHEK1 蛋白的雌性小鼠出生時就會產生更多的卵子,而且它們需要更長的時間才能自然耗盡,因此生殖壽命會延長。 然而,雖然第二個基因CHEK2具有類似的作用,可以讓卵子存活更長時間,但在這種情況下,該基因已被敲除,因此不會產生蛋白質,這表明CHEK2活化可能會導致成年後小鼠卵子死亡。

這項工作確定的基因會影響自然停經的年齡,也可用於幫助預測哪些女性在年輕時停經的風險最高。

埃克塞特大學的合著者凱瑟琳·魯思博士說:「我們希望我們的工作將有助於提供新的可能性,幫助女性規劃未來。 透過發現更多導致更年期時間變異的遺傳原因,我們已經證明,我們可以開始預測哪些女性可能會提前停經,從而難以自然懷孕。 因為我們生來就有遺傳變異,我們可以向年輕女性提供這個建議。”

研究小組還透過測試自然發生的遺傳差異的影響的方法,研究了更年期提前或延遲對健康的影響。 他們發現,從基因角度來看,更年期提早會增加罹患第 2 型糖尿病的風險,並與骨骼健康狀況較差和骨折風險增加有關。 然而,它可以降低某些類型癌症的風險,例如卵巢癌和乳癌,這些癌症對性荷爾蒙敏感,而女性在月經期間性荷爾蒙水平較高。

該論文的資深作者、劍橋大學醫學研究委員會 (MRC) 流行病學部門的合著者約翰·佩里 (John Perry) 博士說:「這項研究非常令人興奮。 儘管還有很長的路要走,但透過將人類基因分析與小鼠研究結合,再加上檢查這些基因在人類卵子中何時開啟,我們現在對人類生殖衰老有了更多了解。 它還讓我們深入了解如何幫助避免一些與更年期時間相關的健康問題。”

參考:

露絲,KS 等人。 對控制人類卵巢老化的生物機制的遺傳學見解。 自然 2021 年; 2021 年 8 月 4 日; DOI:10.1038/s41586-021-03779-7

http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03779-7



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