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研究人員使用新型基因調控療法治療小鼠阿茲海默症

研究人員使用新型基因調控療法治療小鼠阿茲海默症
  • 使用「鋅指蛋白」的基因調控療法透過與編碼阿茲海默症大腦中累積的有害蛋白質 Tau 的 DNA 結合來治療小鼠阿茲海默症。

  • 一次性靜脈內或顱內注射 tau 靶向鋅指蛋白可使 tau 水平降低 50% 至 80%。

本文發表在DZNE(德國)新聞:

德國 DZNE、美國麻薩諸塞州總醫院和基因組醫學公司 Sangamo Therapeutics, Inc. 的研究人員在實驗室研究中測試了一種治療阿茲海默症等腦部疾病的新型基因調控方法。 它利用鋅指蛋白,這種蛋白質特異性地與編碼 Tau 蛋白的 DNA 結合而不改變它,從而減少大腦中 Tau 蛋白的產生並防止神經損傷。 臨床前結果發表在期刊上 科學進步,可以為新療法奠定基礎。

Tau 蛋白在某些退化性腦部疾病(稱為 tau 疾病)的發展中發揮關鍵作用。 Tau 蛋白在神經細胞內累積和聚集,導致突觸破壞和細胞死亡。 其結果是認知、運動和心理能力逐漸出現功能障礙。

期刊上發表的新研究結果 科學進步 研究表明,當對阿茲海默症(研究最多的tau 疾病之一)臨床前小鼠模型進行治療時,使用鋅指蛋白轉錄因子(ZFP-TF) 的基因調控療法可以持續減少大腦中的Tau蛋白。 一次性靜脈或顱內注射 tau 標靶 ZFP-TF 可在 11 個月(研究的最長點)內將 tau 水平降低 50% 至 80%。 鋅指技術由Sangamo Therapeutics公司開發,現已被研究人員應用於減少成人大腦中的Tau蛋白。它可能成為新一代治療阿茲海默症和額顳葉失智症等tau蛋白疾病的起點。

臨床前研究顯示療效高且無明顯副作用

柏林 DZNE 研究小組負責人 Susanne Wegmann 表示,這項在成年小鼠中進行的研究結果表明,如果 Tau 蛋白被減少,神經細胞似乎可以免受澱粉樣蛋白 - β 的早期毒性作用。Tau 靶向鋅指蛋白:「在某些情況下,例如阿茲海默症,Tau 蛋白可能具有細胞毒素的作用。因此,人們正在努力減少其在大腦中的含量,」Wegmann 解釋道。 神經細胞損傷首先發生在澱粉樣斑塊附近,澱粉樣斑塊是僅次於 Tau 的另一種在阿茲海默症大腦中發現的蛋白質累積。 Wegmann 和同事現在能夠透過這種方法減少 Tau 來防止這種情況發生。 「神經細胞通常會產生 Tau 蛋白。在鋅指蛋白技術的幫助下,我們現在已經能夠實現 Tau 蛋白產生的持久減少,從而顯著降低斑塊的毒性作用,」Wegmann 解釋道。 另外重要的是,持久的 Tau 蛋白減少不會對接受治療的小鼠大腦造成明顯的副作用或組織結構的變化。 「在本出版物中,我們證明 ZFP-TF 可以在成人大腦中快速且長期地減少神經元中的 Tau mRNA 和蛋白質。透過這一點,我們可以在單次注射治療性腺相關藥物後實現持久效果。 DZNE 研究員Wegmann 說:“病毒,沒有明顯的神經毒性副作用。”

鋅指科技作為未來人類治療的起點

鋅指蛋白可以被設計為非常特異性地結合細胞內的獨特基因序列,並減少或沉默其表現。 在這項工作中,它們被編程為精確結合 Tau 蛋白遺傳密碼中的序列。 因此,這些序列的轉錄以及 Tau 蛋白的產生都被阻斷; 結果,整個大腦中 Tau 蛋白的總量減少了 50% 至 80%。 與切割或改變 DNA 本身的基因編輯方法不同,ZFP-TF 會誘導 Tau 表現的長期變化,而在此過程中不會改變細胞的遺傳物質。

神經細胞不會自然產生鋅指蛋白,而是透過生物技術來產生鋅指蛋白-透過工程病毒將這種物質的藍圖引入細胞中。 這些 AAV 不能繁殖或傳播,而是作為 ZFP-TF 到達大腦內目的地的有用傳遞機制。 然後,細胞的自然機制會在很長一段時間內持續產生 ZFP-TF 蛋白,以阻斷 Tau 基因。 這樣,單次治療可能足以長期減少 Tau 蛋白。

「這些令人信服的結果發表在 科學進步 sangamo 基因調控總監 Bryan Zeitler 表示:「證明了我們高度特異且高效的鋅指蛋白轉錄因子技術在治療神經系統疾病方面的潛力。」 。 該出版物代表了 Sangamo 的鋅指蛋白轉錄因子方法有望提供一種一次性治療來減緩或阻止疾病進展。”

結果為進一步開發該技術和人類臨床研究奠定了基礎。 製藥公司 Biogen 與 Sangamo 簽訂了全球合作協議,以開發基於這種方法的基因調控療法,並且兩家公司正在向臨床進展。



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