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科學家發現血腦障壁在神經元功能和損傷中的新作用

科學家發現血腦障壁在神經元功能和損傷中的新作用
  • 雖然我們知道血腦屏障 (bbb) 對進入大腦的物質保持嚴格控制,但我們對形成 bbb 的細胞如何影響神經系統的整體功能知之甚少。 

  • 在一項針對果蠅的研究中,源自血腦屏障細胞的訊號在控制屏障所保護的神經細胞中發生的情況方面也發揮著直接作用。

  • 這項研究表明,除了作為安全檢查點之外,bbb 還給出了細胞應該去哪裡以及應該做什麼的指示。

  • 這項研究引入了一種新的概念方法來尋找可以對抗神經退化性疾病造成的損傷的療法,並設計使藥物穿過血腦屏障到達大腦目標部位的策略。

這篇文章發表在 sciencedaily.com 上:

雖然血腦障壁的作用長期以來一直受到人們的重視,因為它能夠精確控制哪些分子可以進入神經系統,但人們對形成血腦屏障的細胞如何影響神經系統的功能知之甚少。 巴克研究所教授 pejmun haghighi 博士說:「我們目前對血腦屏障的了解主要是除了基礎知識之外,我們知之甚少。」他發現了這些細胞的新作用。

Haghighi 是一項研究的資深作者,該研究發表於 2022 年 8 月 19 日出版的《 美國國家科學院院刊 (PNAS) 這項研究首次在果蠅身上提供了證據,證明源自屏障細胞的訊號在控制屏障所保護的神經細胞中發生的事情方面也發揮著直接作用。

血腦屏障的破壞伴隨著許多神經系統疾病。 「我們發現,這一屏障不僅是一種保護性檢查,也是一種監管來源,」哈吉說。 “它可能會引起問題,而不僅僅是神經退化性疾病的副產品。我們現在了解到,肯定存在一條雙向路。”

這項發現引入了一種新的概念方法來尋找可以對抗神經退化性疾病造成的損傷的療法,並設計使藥物穿過血腦屏障到達大腦目標部位的策略。

Haghighi 解釋了他的團隊的發現:想像一下,門口有一個看門人,他檢查身份證並確保任何進入的人都應該在那裡,並且還會檢查從後門進入的人的身份證並踢出任何不該進入的人到那裡。 這就是血腦屏障的工作。

現在想像一下,除了安全檢查之外,看門人還給出了去哪裡和做什麼的指示。 第二個功能是 haghighi 團隊揭示的。

研究小組使用果蠅幼蟲進行研究。 雖然果蠅不具備脊椎動物血腦障壁的複雜性,但許多特性是相同的,而且系統更容易研究。 為果蠅神經元提供屏障的關鍵細胞是一種特殊的神經膠質細胞,其功能類似於特殊的內皮細胞,後者構成包括人類在內的高等脊椎動物血腦屏障的關鍵部分。

這項研究首先集中在金屬蛋白酶,因為它們在神經膠質細胞和神經元之間的相互作用中發揮著至關重要的作用。 研究小組使用遺傳方法來尋找這些酵素的表達調節因素,確定了一條稱為 notch 訊號傳導的途徑。 notch 存在於果蠅和人類體內。

「我們原本不打算研究Notch,但我們發現它是維持血腦屏障的主要參與者,」Haghighi 說。 他們發現神經膠質細胞中的Notch訊號傳導調節屏障的整體結構。 他說,當訊號被阻斷時,不僅屏障功能受損,而且“神經系統的基本工作受到影響”,包括神經傳導物質釋放和肌肉收縮。

在某些條件下,即使血腦障壁保持完整,notch 訊號傳導的操縱也會影響神經元的放電方式。 haghighi 說,這表明血腦屏障中發生的信號傳導超出了維持屏障功能的範圍。 屏障功能的破壞可能會導致神經系統功能障礙,而不是與之相關,甚至是其他損傷的結果。

他說:「因為我們看到屏障功能被破壞,但沒有任何明顯的屏障滲漏,對突觸功能產生影響,這是一個概念上的進步,」因為之前沒有人觀察到屏障本身的細胞控制神經元活動。

「我們還不能說什麼是原因,什麼是結果,但我們可以說,一些患者的血腦屏障破壞不僅僅是一種相關性:它是與神經退化性變相關的一個重要缺陷,」哈吉說。

他們的發現為開發旨在對抗與神經退化性疾病相關的屏障功能損傷的新療法開闢了完全不同的視角。

為了建立這個有趣的前提,haghighi 的團隊正在探索多個方向。 他們一直在研究神經退化性疾病中的兩個主要基因突變,並發現當這些基因在果蠅中表現時,血腦障壁會迅速崩潰。 該團隊的生物資訊研究表明,果蠅中幾乎所有已識別的基因在人類中都有同源物,並且其中許多人類基因的功能尚不清楚。

目前,人們對notch和金屬蛋白酶的人類版本知之甚少,除此之外,人類notch蛋白的突變會導致血腦屏障破壞和癡呆,並且已發現幾種人類金屬蛋白酶在神經退化性疾病中異常表達和血腦屏障缺陷。

「我們希望能夠逆向研究,全面了解血腦屏障和神經退化性疾病之間的關係,」哈吉說。 “我們正在探索所有這些信號通路,看看是否可以將我們的發現從幼蟲突觸功能轉化為更普遍的年齡依賴性神經退化模型。”

Buck 的其他合作者包括:mario r. calderon、megumi mori、grant kauwe、jill farnsworth、suzana ulian-benitez、elie maksoud 和 jordan shore。

致謝:這項工作由格倫基金會、加拿大腦部和美國國立衛生研究院資助,r01ns082793 和 r01ag057353。


故事來源:

材料 由...提供 巴克老化研究所. 注意:內容的風格和長度可能會被編輯。


期刊參考:

  1. 馬裡奧河。 卡爾德隆、森惠、格蘭特考威、吉爾法恩斯沃斯、蘇珊娜烏利安貝尼特斯、艾利馬克蘇德、喬丹肖爾、A. 佩吉蒙·哈吉。 神經膠質細胞中的 delta/notch 訊號透過控制基質金屬蛋白酶的表達來維持運動神經屏障功能和突觸傳遞. 美國國家科學院院刊, 2022; 119(34)DOI: 10.1073/pnas.2110097119


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