長壽文章

Senolytic 療法可以逆轉與年齡相關的肝臟再生損失

擁有健康肝臟的女人
  • 肝臟再生發生在年輕的哺乳動物中,但隨著年齡的增長而下降。

  • 這項研究調查了細胞老化是否在成年小鼠肝臟再生能力喪失中發揮作用。

  • 以老化抑制藥物治療小鼠可以改善再生能力。

該研究最初於 2019 年 9 月發表在 BioRxiv 上。

新生或幼鼠的許多組織,包括肝臟、心臟和四肢,具有有限的再生能力,但在成熟後就會喪失。 據我們所知,老化的失調與再生能力的喪失並沒有因果關係。 在這裡,我們首先評估了年輕和成年小鼠肝臟再生過程中老化標記物的動態模式。 儘管部分肝切除術後 p21 的短暫性不依賴 p53 的增加已被充分描述,但其確切功能仍不清楚,且 p21 的缺失似乎不會對幼年動物的再生產生不利影響。 然而,在晚期老化和嚴重肝損傷模型中,異常表達的衰老標記(包括 p21 和 p16Ink4a)據報會阻礙肝臟再生。 例如,在肝纖維化模型中,主要在星狀細胞中誘導強烈的衰老反應,有助於限制纖維化。 其他嚴重肝損傷模型會誘導肝細胞中顯著的 p21 表達,進而導致再生、老化和老化擴散減少。

我們發現,部分肝切除術後,老化標記物 p21、p16Ink4a 和 p19Arf 在再生能力下降的年齡時動態表達。 此外,我們還證明,透過靶向異常的 p21 表達,使用老化抑制藥物治療可以提高再生能力。 令人驚訝的是,我們還發現衰老標記物 p16Ink4a 在與 p21 不同的細胞群中表達,並且不受衰老靶向的影響。 這項工作表明老化最初可能發展為異質細胞反應,並且使用老化藥物治療可能有助於促進器官再生。

越來越多的證據表明,Senolytic 治療對增強組織功能和減輕多種組織的疾病症狀有益。 然而,在許多情況下,體內的特定細胞標靶或分子介質仍有待確定。 我們的研究表明 p21 陽性細胞可能是主要目標。 研究結果支持了這一點,即防止細胞凋亡是 p21 的主要功能,包括在衰老細胞中,許多 senolytics(包括此處使用的)透過阻斷抗細胞凋亡途徑發揮作用。 此外,由於 p21 的功能是保護細胞免受損傷,因此老化小鼠中 p21 的長期缺失會因這種細胞保護作用的喪失而導致癌症的發生。

有趣的是,我們的研究表明,使用 senolytic 一次性去除 p21 陽性細胞對再生具有有益作用,但可能不會產生 p21 缺失的長期後果。 然而,令人驚訝的是,我們發現 senolytic 治療對肝切除術之前存在的 p16Ink4a 表達增加沒有影響,並且在再生能力下降的同一階段可以檢測到這一點。 許多研究表明,靶向 p16Ink4a 表達如何對老化和受損的組織產生有益影響。 然而,在大多數情況下,這也會導致 p21 和 p19Arf 的減少,從而很難辨別每個基因的特定作用。

由於 p16Ink4a 和 p21 在我們的研究中在不同的細胞群中表達,這暗示 p16Ink4a 至少在這個表達水平上也可能對肝臟產生有益的影響。 然而,為什麼老化治療似乎在其他情況下消除了p16Ink4a 陽性細胞,而不是在這裡,仍然未知,但可能與p16Ink4a 表達水平或與其他衰老基因的共表達水平有關,因為p16Ink4a 水平隨著年齡的增長而變得越來越高。 也許隨著年齡的增長或慢性損傷,p21 和p16Ink4a 會共同表達,並且在相同的細胞類型中表達更高的水平,從而導致完全衰老反應,我們在這裡看到的是累積和進行性衰退的早期階段,隨著時間的推移變得更加複雜。



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