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酵素修復與記憶相關的基因的與年齡相關的 dna 損傷

酵素修復與記憶相關的基因的與年齡相關的 dna 損傷
  • Hdac1 酶可以修復與年齡相關的記憶和認知基因 dna 損傷。 

  • Hdac1 會隨著年齡的增長而減少,在阿茲海默症患者中; 在沒有 hdac1 的小鼠中,dna 損傷會在神經元中累積。 

  • 恢復 hdac1 可能有益於治療阿茲海默症,並保護正常老化成年人的認知功能。

這篇文章發表在麻省理工學院新聞: 

麻省理工學院的神經科學家發現,一種名為 hdac1 的酵素對於修復與年齡相關的記憶和其他認知功能基因的 dna 損傷至關重要。 這種酵素在阿茲海默症患者和正常老年人中通常都會減少。

在一項針對小鼠的研究中,研究人員表明,當 hdac1 缺失時,隨著小鼠年齡的增長,特定類型的 dna 損傷就會累積。 他們還表明,使用激活 hdac1 的藥物可以逆轉這種損害並改善認知功能。


研究人員表示,這項研究表明,恢復 hdac1 可能對阿茲海默症患者和患有與年齡相關的認知能力下降的人產生積極的好處。

「看來 HDAC1 確實是一種抗衰老分子,」麻省理工學院 Picower 學習與記憶研究所所長、該研究的資深作者 Li-Huei Tsai 說。 “我認為這是一個非常廣泛適用的基礎生物學發現,因為幾乎所有的人類神經退化性疾病都只發生在衰老過程中。我推測激活 HDAC1 在許多情況下都是有益的。”

Picower 研究所的研究科學家 ping-chieh pao 是這項研究的主要作者,該研究發表在今天的《自然通訊》雜誌上。

Hdac 酶家族有多個成員,它們的主要功能是修飾組蛋白(dna 纏繞在其周圍的蛋白質)。 這些修飾透過阻止某些 dna 片段中的基因複製到 rna 中來控制基因表現。

2013年,蔡的實驗室發表了兩篇論文,將hdac1與神經元中的dna修復連結起來。 在目前的論文中,研究人員探討了當 hdac1 介導的修復失敗時會發生什麼。 為此,他們對小鼠進行了改造,使其能夠特異性地敲除神經元和另一種稱為星形膠質細胞的腦細胞中的 hdac1。

在小鼠生命的最初幾個月,與正常小鼠相比,它們的 dna 損傷水平或行為沒有明顯差異。 然而,隨著小鼠年齡的增長,差異變得更加明顯。 dna 損傷開始在 hdac1 缺陷小鼠體內累積,它們也失去了一些調節突觸可塑性的能力,即神經元之間連接強度的變化。 缺乏 hcac1 的老年小鼠在記憶和空間導航測試中也表現出缺陷。

研究人員發現,hdac1 缺失會導致一種特定類型的 dna 損傷,稱為 8-氧鳥嘌呤損傷,這是氧化性 dna 損傷的標誌。 阿茲海默症患者的研究也表明這種類型的 dna 損傷水平很高,這通常是由有害代謝副產物的累積引起的。 大腦清除這些副產物的能力通常會隨著年齡的增長而減弱。


一種名為 ogg1 的酵素負責修復這種類型的氧化性 dna 損傷,研究人員發現需要 hdac1 來活化 ogg1。 當 hdac1 缺失時,ogg1 無法開啟,dna 損傷也無法修復。 研究人員發現最容易受到此類損傷的許多基因都編碼離子通道,這對突觸的功能至關重要。

幾年前,哈佛醫學院的 tsai 和 stephen haggarty(也是這項新研究的作者之一)篩選了小分子庫,以尋找活化或抑制 hdac 家族成員的潛在藥物化合物。 在這篇新論文中,tsai 和 pao 使用了其中一種名為 exifone 的藥物,看看它們是否可以逆轉在缺乏 hdac1 的小鼠中發現的與年齡相關的 dna 損傷。

研究人員使用 exifone 治療兩種不同的阿茲海默症小鼠模型以及健康的老年小鼠。 在所有情況下,他們發現該藥物降低了大腦中氧化 dna 損傷的水平,並改善了小鼠的認知功能,包括記憶力。

Exifone 於 20 世紀 80 年代在歐洲被批准用於治療癡呆症,但後來因對某些患者造成肝損傷而被撤出市場。 Tsai 表示,她樂觀地認為,其他更安全的 HDAC1 活化藥物可能值得尋求,作為治療與年齡相關的認知能力下降和阿茲海默症的潛在療法。

「這項研究確實將 HDAC1 定位為年齡相關表型以及神經退化性病變相關病理和表型的潛在新藥物靶點,」她說。

Tsai 的實驗室目前正在探索 DNA 損傷和 HDAC1 是否也在 Tau 纏結的形成中發揮作用,Tau 纏結是大腦中錯誤折疊的蛋白質,是阿茲海默症和其他神經退化性疾病的特徵。

這項研究發表於 自然通訊 2020 年 5 月。 



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