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研究確定阿茲海默症斑塊在大腦早期和深處出現

澱粉樣斑塊和阿茲海默症
  • 澱粉樣蛋白斑塊是阿茲海默症的一個標誌,它們早在記憶喪失發生之前就出現在大腦中。 

  • 麻省理工學院的一項新研究確定了小鼠模型中最早顯示澱粉樣蛋白發育的區域。 

  • 澱粉樣蛋白的累積開始於大腦深部區域,包括乳頭體、側隔膜和下托。 

  • 澱粉樣斑塊最終到達海馬體(負責記憶的大腦區域)和皮質(負責認知)。

本文發表在 eurekalert.org 上。

早在記憶喪失等症狀出現之前,阿茲海默症的潛在病理學,例如澱粉樣蛋白斑塊的積累,就已經在大腦中順利進行。 該領域的一個長期目標是了解它從哪裡開始,以便未來的干預措施可以從那裡開始。 麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所的神經科學家進行的一項新研究可以透過找出該疾病的著名小鼠模型大腦中最早出現澱粉樣蛋白的區域來幫助這些努力。 值得注意的是,該研究還表明,人類大腦同一區域之一的澱粉樣蛋白累積程度與疾病的進展密切相關。

「阿茲海默症是一種神經退化性疾病,所以最終你會看到大量神經元損失,」該研究的共同主要作者、共同資深作者Li-Huei 實驗室的博士後Wen-Chin “Brian” Huang 說。Tsai,Picower 神經科學教授兼 Picower 研究所所長。 「到那時,就很難治癒症狀了。了解哪些迴路和區域在疾病早期表現出神經元功能障礙非常重要。這反過來將促進有效療法的開發。”

除了黃色之外,該研究的共同主要作者還包括 Tsai 實驗室前成員 Rebecca Canter 和共同高級作者 Kwanghun Chung 實驗室成員 Heejin Choi。 Picower 研究所和醫學工程與科學研究所。

近年來,許多研究小組透過使用正子斷層掃描等技術追蹤澱粉樣蛋白在大腦中的路徑以及透過對死後大腦進行觀察,取得了進展,但這項新研究增加了來自5XFAD 小鼠模型的大量新證據,因為它提供了一個公正的模型早在一個月大的時候就可以觀察整個大腦。 研究表明,澱粉樣蛋白開始在乳頭體、側隔膜和下託等大腦深處區域進行可怕的行進,然後沿著特定的大腦迴路,最終到達海馬體(記憶的關鍵區域)和皮質。 ,認知的關鍵區域。

該團隊使用 Chung 開發的 SWITCH 技術來標記澱粉樣斑塊並澄清 5XFAD 小鼠的整個大腦,以便對不同年齡的小鼠進行詳細成像。 研究團隊始終能夠看到斑塊首先出現在大腦深層結構中,然後沿著帕佩茲記憶迴路等迴路追踪,在 6-12 個月內擴散到整個大腦(小鼠的壽命長達三年)。

黃說,這些發現有助於鞏固從人類大腦中很難獲得的理解,因為死後解剖無法輕易解釋疾病如何隨著時間的推移而發展,而且 PET 掃描無法提供新研究提供的那種解決方案來自老鼠。

重要的是,該團隊直接驗證了他們在人體組織中的小鼠發現的一個關鍵預測:如果乳頭體確實是澱粉樣斑塊出現的非常早期的地方,那麼這些斑塊的密度應該與疾病進展程度成比例地增加。 果然,當研究團隊使用 SWITCH 檢查死後人類大腦在疾病不同階段的乳頭體時,他們準確地看到了這種關係:階段越晚,乳頭體的斑塊越密集。

作者寫道:“這表明阿茲海默症中的人類大腦變化與我們在小鼠中觀察到的類似。” “因此,我們認為β澱粉樣蛋白沉積物始於易受影響的皮層下結構,並隨著年齡的增長擴散到日益複雜的記憶和認知網絡。”

研究小組也進行了實驗,以確定他們觀察到的斑塊累積是否對受影響區域的神經元產生真正的疾病相關後果。 阿茲海默症的標誌之一是惡性循環,其中澱粉樣蛋白使神經元太容易興奮,而過度興奮又導致神經元產生更多澱粉樣蛋白。 研究小組測量了 5XFAD 小鼠乳頭體神經元的興奮性,發現它們比沒有 5XFAD 組基因改變的其他類似小鼠更興奮。

在對未來潛在治療策略的預覽中,當研究人員使用遺傳方法沉默一些5XFAD 小鼠乳頭體內的神經元,但其他小鼠的神經元不受影響時,神經元沉默的小鼠產生的澱粉樣蛋白較少。

黃說,雖然研究結果有助於解釋澱粉樣蛋白如何隨空間和時間在大腦中傳播,但它們也提出了新的問題。 乳頭體如何影響記憶?哪些類型的細胞受影響最大?

他說:“這項研究為進一步研究這些大腦區域和迴路的功能障礙如何導致阿茲海默症的症狀奠定了基礎。”

該研究發表於 通訊生物學 2019 年 10 月。



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