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成功逆轉小鼠癡呆症為人類臨床試驗奠定了基礎

成功逆轉小鼠癡呆症為人類臨床試驗奠定了基礎
  • 日本管理委員會宣布一種可逆轉小鼠癡呆症和阿茲海默症症狀的新治療候選藥物是安全的,研究人員因此計劃明年進行人體臨床試驗。

  • 這種化合物被稱為 SAK3,是一種有助於改善阿茲海默症小鼠模型記憶和學習能力的分子。

  • SAK3 增強細胞膜通道的功能,從而促進大腦中的神經元活動,並破壞小鼠的澱粉樣斑塊。

本文刊登於東北大學新聞:

研究人員發現了一種新的治療候選藥物,它不僅可以阻止癡呆症和阿茲海默症小鼠模型的神經退化症狀,還可以逆轉這些疾病的影響。

該團隊位於東北大學,於 6 月 8 日在《 國際分子科學雜誌。 日本管理委員會已宣布該候選療法是安全的,研究人員計劃明年開始人體臨床試驗。

「目前世界上還沒有針對阿茲海默症、路易氏體失智症、亨廷頓舞蹈症和額顳葉失智症等神經退化性疾病的疾病緩解療法,」論文作者、東北大學藥學研究生院名譽教授福永晃司說。 “我們發現了新型的、緩解疾病的候選治療藥物 SAK3,在我們的研究中,它可以拯救大多數蛋白質錯誤折疊的神經退化性疾病中的神經元。”

在先前的研究中,研究小組發現SAK3分子-其基本結構發現於T型Ca的增強作用2+ 通道活動-似乎有助於改善阿茲海默症小鼠模型的記憶和學習能力。

根據先前的研究,SAK3 增強細胞膜通道的功能,從而促進大腦中的神經元活動。 通常,SAK3 會促進乙醯膽鹼和多巴胺等神經傳導物質的釋放,而在阿茲海默症和路易氏體失智症中,乙醯膽鹼和多巴胺的釋放會顯著減少。 鈣2+ 通道增強被認為會觸發神經元活動從靜止狀態變為活躍狀態。 當鈣2+ 大腦中的通道失調,乙醯膽鹼和多巴胺的釋放減少。 結果是一個人的系統失調,表現為認知混亂和運動功能不協調。

SAK3 直接與該通道的亞基結合,從而增強神經傳遞,從而改善認知缺陷。 研究人員發現,同樣的過程似乎也適用於路易氏體失智症小鼠模型,該模型的特徵是被稱為路易氏體的蛋白質的積聚。

fukunaga 說:“即使在認知障礙發生後,SAK3 給藥也能顯著阻止運動功能障礙和認知方面的神經退化性行為的進展。”

相較之下,美國食品藥物管理局最近批准的阿茲海默症藥物Aduhelm 可以減少大腦中澱粉樣蛋白斑的數量,但目前尚不清楚澱粉樣蛋白的減少是否真的可以防止患者認知或運動能力進一步下降。 Fukunaga 表示,SAK3 有助於破壞澱粉樣斑塊——至少在小鼠體內是如此。

SAK3 也有助於管理錯誤折疊的 α-突觸核蛋白的破壞。 正常的α-突觸核蛋白有助於調節大腦中的神經傳導物質傳輸。 這種蛋白質可能會錯誤折疊和聚集,研究人員懷疑這可能是神經退化症狀的根本原因。 這種聚集也會導致多巴胺神經元的流失,而多巴胺神經元有助於學習和記憶。

fukunaga 說:「我們發現,長期服用 SAK3 可以顯著抑制小鼠體內 α-突觸核蛋白的累積。」他指出,小鼠每天口服 SAK3 劑量。

Fukunaga 表示,SAK3 增強了識別和破壞錯誤折疊蛋白質的系統的活性。 在神經退化性疾病中,這個系統常常功能失調,導致錯誤折疊的蛋白質破壞細胞的機制。

fukunaga 說:“SAK3 是第一個針對神經退化性疾病中這種調節活性的化合物。” 「SAK3 的給藥促進了錯誤折疊蛋白質的破壞,這意味著除了阿茲海默症之外,該療法還有可能解決多種蛋白質錯誤折疊疾病的問題,例如帕金森氏症、路易氏體失智症和亨廷頓氏症。”

這項研究發表在 國際分子科學雜誌 2021 年 6 月。



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