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端粒縮短在腎臟纖維化中發揮作用

端粒縮短在腎臟纖維化中發揮作用
  • 端粒縮短可能是腎臟纖維化的根源,腎臟纖維化是腎衰竭的常見原因。 

  • 這些研究可能會發現腎臟纖維化的新療法。

這篇文章發佈在 eurekalert.org 上:

老化是許多疾病的常見因素。 那麼,如果可以透過作用於老化的原因,或者更具體地說,透過作用於縮短端粒(保護染色體的結構)來治療它們,會怎麼樣呢? 西班牙國家癌症研究中心(CNIO)的端粒和端粒酶小組正在推行這項策略,該團隊已經透過延長端粒成功治癒了小鼠的肺纖維化和梗塞。 現在,他們在腎臟纖維化方面邁出了第一步,證明短端粒是這種疾病的根源,而這種疾病也與老化有關。

這項新研究將於本週在該雜誌上發表 自然老化.

腎臟纖維化是腎衰竭最常見的原因,腎衰竭目前只能透過透析治療。 其特徵是組織形成過多疤痕,導致組織變硬並失去功能。

「這些結果表明短端粒在其發育中發揮著重要作用,這一發現無疑為腎纖維化的治療打開了新的大門,」該研究的第一作者、CNIO 端粒和端粒酶小組的研究員Sarita Saraswati 說。 。

以瑪麗亞·A·布拉斯科(Maria A. Blasco) 為首的作者也提出了短端粒與腎臟纖維化之間的可能聯繫:一種稱為上皮間質轉化(EMT) 的現象,這是一個對身體功能至關重要的基本過程,並參與腎臟纖維化。在再生和修復中。 短端粒會加劇腎臟中的 EMT,進而促進腎臟組織的病理性疤痕,即纖維化。

「這是新的——這是第一次將短端粒與上皮間質轉化聯繫起來,」布拉斯科說。 “此外,這是一個重要的聯繫,因為這個過程以及調節它的基因也與癌症有關。”

儘管是新發現,但這項發現是意料之中的。 眾所周知,參與上皮間質轉化的基因過度表現可能導致腎臟纖維化。 另一方面,也有報告指出腎纖維化患者的端粒較短。 「因此,我們專門在具有短端粒和腎纖維化的小鼠中尋找參與上皮間質轉化的基因表達的變化,看看短端粒是否可能是這些基因表達變化的觸發因素,」布拉斯科解釋道。 “事實確實如此。”

它影響了超過 10% 的 65 歲以上老年人

據估計,65 歲以上的人中有 11% 患有中度慢性腎衰竭,這是一種潛在致命的疾病,其發病率由於人口老化而不斷增加。 腎臟纖維化是腎衰竭嚴重程度的預測因子之一。

CNIO 的 Blasco 團隊已經表明,短端粒是其他與年齡相關的疾病(例如肺纖維化)的根源。 為了研究腎臟纖維化是否也會出現同樣的情況,他們使用了一種動物模型,根據他們的假設,該模型重現了患有肺纖維化的老年人身上發生的情況:一隻端粒較短的小鼠,也暴露於低劑量的腎毒素中,模擬人們一生中遭受環境破壞的情況。

端粒是細胞分裂時保護染色體末端的蛋白質,細胞分裂在生命中會多次發生,以再生組織。 隨著每次細胞分裂,端粒都會變短,直到短到無法再保護染色體。 以這種方式受損的細胞會停止分裂,組織也會老化。

老鼠模仿人類疾病

在這項研究中,研究人員觀察到,僅端粒縮短不足以引起腎臟纖維化,這是可以預料的,因為這種疾病不會影響 100% 的老年人。 然而,如果端粒短的小鼠接觸到低劑量的腎毒素,它們確實會出現腎臟纖維化。 「老鼠重現了人類疾病的所有症狀,」布拉斯科解釋。

該論文解釋說,所施用的毒素——葉酸——「不足以誘導健康小鼠纖維化,但它與短端粒具有協同作用」。

為了確定端粒是否確實在疾病中發揮因果作用,研究人員創建了一個缺乏 Trf1 的小鼠模型,Trf1 是一種對端粒功能至關重要的蛋白質。 作者寫道,這些端粒功能失調的小鼠也出現了腎臟纖維化,「凸顯了端粒正常功能在預防腎臟纖維化的重要性」。

改變基因表現的短端粒

作者意識到參與上皮間質轉化的基因在腎衰竭患者中過度表達,因此研究了這些基因在端粒較短的小鼠中的表達。 果然,“我們發現短端粒會引起 EMT 相關基因表現的變化。”

作為端粒在腎臟纖維化中重要性的最終證明,作者培養了腎臟細胞,在腎臟細胞中表達端粒酶基因,該酶可以延長端粒。 在這些端粒恢復的細胞中,上皮到間質的轉變程序恢復正常,細胞恢復了健康的纖維化前外觀。

「由於短端粒隨著生物體的衰老而積累,人們很容易推測與衰老相關的病理性 EMT 程序,例如癌症和不同類型的組織纖維化,可能至少部分源於短端粒的存在,」作者總結道。

Saraswati 表示,“考慮到纖維化在癌症中的重要作用,描述腎臟纖維化的起源並將其與短端粒的存在聯繫起來非常重要。”

這項研究發表於 自然老化 2021 年 3 月。 



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