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星狀腦細胞與年齡相關的毒性導致認知能力下降

星狀腦細胞與年齡相關的毒性導致認知能力下降

認知能力下降是患有與年齡相關的神經退化性疾病(例如阿茲海默症)以及化療或放療後相關癡呆和癌症的患者的特徵。 細胞老化——一種導致細胞週期永久性停滯的細胞命運——最近已成為這些和其他與年齡相關的病理的驅動因素。 然而,關於細胞老化如何影響神經退化性病理,還有許多懸而未決的問題。

導致老化的變化

細胞老化是一種正常細胞週期永久停止、引發發炎、異常蛋白質產生和非典型細胞代謝的狀態。 這種與年齡相關的現象確實在年輕時起到了保護作用,因為一些細胞會「關閉」以防止可能導致癌症的異常組織生長。

幾種不同的壓力相關事件可以促使細胞進入老化狀態。 常見的事件是細胞 dna 受損。 遺傳損傷也可能是端粒縮短的結果——當染色體尖端的特殊保護結構受損並長度縮短時。

在其他情況下,老化可能是由稱為癌基因的特殊基因的活化引發的。 粒線體(通常被稱為細胞的發電廠)的功能障礙也可能引起細胞停滯。 外部壓力源也可能導致細胞老化; 這種變化在接受化療或放療的患者的腦組織中很常見。

這種老化現像已在體內不同組織的細胞中廣泛研究。 而且,儘管先前的研究已經證明細胞老化在老化和包括神經退化性疾病在內的幾種與年齡相關的病理學中發揮關鍵作用,但尚不清楚這種細胞過程如何影響大腦的結構。 

老化如何影響大腦?

大腦中最常見的細胞類型是一種特殊類型,稱為星狀細胞。 這些星狀細胞在神經組織的生存中發揮重要作用,因為它們是少數可以增殖的神經細胞之一。

細胞間的通訊是透過神經傳導物質實現的,神經傳導物質的功能高度依賴星狀細胞的正常功能。 先前的研究表明,星狀細胞功能障礙與幾種不同的神經退化性疾病有關,例如阿茲海默症、亨廷頓舞蹈症和帕金森氏症。1,2).

在阿茲海默症患者的大腦中發現了衰老的星狀細胞,這促使研究人員研究這些細胞是如何被推向這種閒置的命運。 更大的問題在於了解老化如何改變大腦功能並可能引發導致認知能力下降的變化。 了解導致這種功能失調狀態的步驟可能會為治療提供一些目標。

細胞間的通訊是透過神經傳導物質實現的,神經傳導物質的功能高度依賴星狀細胞的正常功能

星狀細胞老化與神經退化性疾病有關

基於這些原因,林巴德和巴克老化研究所的同事深入研究了星狀細胞在老化時到底會做什麼,以便能夠有針對性地預防認知能力下降。 他們發表了一個 該雜誌最近的研究 公共科學圖書館一號 提供 關於老化星狀細胞如何影響大腦微環境的一些見解 (3)。

作者透過將星狀細胞暴露在 x 射線下並監測這些細胞中發生的情況來誘導衰老。 一旦輻射使星狀細胞衰老,細胞就開始分泌促發炎化合物。 這與腦組織慢性發炎是神經退化性疾病的早期階段的觀點是一致的。

此外,接受 x 射線治療的星狀細胞產生神經傳導物質的能力受損,神經傳導物質是神經衝動到達時在神經纖維末端釋放的化學物質,導致衝動轉移到另一根神經纖維,肌肉纖維或其他結構。 健康的星狀細胞具有神經保護特性,但為了發揮作用,這些細胞需要能夠正確產生和處理神經傳導物質谷氨酸。 但這些細胞含有有毒量的谷氨酸,它會導致一種稱為興奮性毒性的狀態,從而殺死神經細胞。

在興奮性毒性中,當原本必需且安全的神經傳導物質(例如激活神經元的谷氨酸)的水平過度刺激受體時,神經細胞會遭受損傷或死亡。 這會燒毀相連的細胞並損害大腦。 谷氨酸興奮性毒性是多種神經退化性疾病和癲癇的已知前兆。4,5). 目前用於治療阿茲海默症的藥物(如利魯唑和頭孢曲松)都依賴此原理。

研究人員還發現了衰老細胞中發生的導致神經退化的基因變化。 老化星狀細胞中基因 gja1 和 apoe 上調。 這兩個基因與阿茲海默症中常見的異常蛋白質和脂肪沉積有關。 研究人員推測,這兩個基因的活化增加導致了阿茲海默症患者大腦中微環境的改變。

Senolytics 可能是治療神經退化性疾病的關鍵

作者總結道:“我們的研究結果表明,細胞老化發揮關鍵作用,尤其是星形膠質細胞…,這可能導致神經退化性疾病,包括阿茲海默症和相關癡呆症。” 這些發現很重要,因為科學家意識到老化是一種與年齡相關的影響,但到目前為止,還沒有發現老化透過對大腦造成的損害而導致認知能力下降與老化的影響有直接聯繫。

由於老化細胞會導致興奮性毒性,正如許多神經退化性疾病的起源所見,新的藥物治療可以集中在有針對性地去除這些細胞,並為新的治療策略打開大門。 沿著這些思路,一組新的實驗藥物被恰當地命名為“senolytics”,正是為此目的而開發的。 目前正在進行 senolytics 的臨床研究,以檢驗其治療阿茲海默症和帕金森氏症等神經退化性疾病的有效性。

參考:

  1.     Bitto a、sell c、crowe e 等。 人類和囓齒動物星狀細胞的壓力誘導衰老。 實驗細胞資源. 2010;316(17):2961-2968。 doi:10.1016/j.yexcr.2010.06.021
  2.     新澤西州馬拉加基斯,jd 羅斯坦。 疾病機制:神經退化性疾病中的星狀細胞。 神經學自然臨床實踐。 2006;2(12):679-689。 doi:10.1038/ncpneuro0355
  3.     Limbad C、Oron TR、Alimirah F 等人。 星狀細胞老化促進皮質神經元的谷氨酸毒性。 公共圖書館一號. 2020;15(1):e0227887。 2020 年 1 月 16 日發布。
  4.     Caudle WM,Zhang J。 實驗神經醇。 2009;220(2):230-233。 doi:10.1016/j.expneurol.2009.09.027
  5.     Seifert g、schilling k、steinhäuser c. 神經系統疾病中的星狀細胞功能障礙:分子視角。 神經科學自然雜誌. 2006;7(3):194-206。 doi:10.1038/nrn1870


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