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Α-酮戊二酸可延長老化小鼠的壽命並降低發生率

Α-酮戊二酸可延長老化小鼠的壽命並降低發生率

隨著年齡的增長,我們的新陳代謝——所有幫助我們身體保持活力的化學反應——不再像我們年輕時那樣運作。 我們的身體無法有效地從食物中提取營養並將其轉化為能量和細胞的組成部分。 此外,隨著年齡的增長,我們體內許多化合物的水平會發生變化,例如 α-酮戊二酸 (AKG)。 據報道,這種關鍵代謝物可以延長蠕蟲和蒼蠅的壽命,並在哺乳動物細胞中充當抗氧化劑。 但它在小鼠老化和長壽中的作用相對未知,更不用說人類了。

沙米爾扎迪和同事 報告稱,補充 AKG 的飲食可延長中年雌性小鼠的壽命,並延長雌雄小鼠的健康壽命。 隨著虛弱程度的降低和壽命的延長,幹預措施降低了發病率。 AKG 部分透過抑制慢性發炎來發揮這些作用。 如果應用在人類身上,這可以顯著減少與年齡相關疾病的時間,延長健康生活的時間,並大幅降低為老齡化人口提供醫療保健的成本。

Α-酮戊二酸可以幫助延長哺乳類動物的壽命嗎?

AKG 是我們身體產生的一種化合物,參與各種基本過程,包括中樞代謝、膠原蛋白合成、幹細胞增殖和表觀遺傳學調節(不涉及 DNA 序列改變的遺傳變化)。 它刺激肌肉中的蛋白質合成並抑制蛋白質降解,是胃腸道細胞的中心代謝燃料,並且可以減少蛋白質分解並增加蛋白質合成,以增強骨骼肌中的骨組織形成。

由於其廣泛的生物學作用,AKG 一直是各個領域研究人員感興趣的課題。 有趣的是,據報道,在人類中,血漿 AKG 水平在 40 歲至 80 歲之間會下降 10 倍。該分子在人類飲食中不存在,因此直接補充是恢復水平的唯一可行途徑。

補充飲食可延長中年雌鼠的壽命

在此,Shahmirzadi 及其同事研究了 AKG(以鈣鹽 CaAKG 形式提供)對小鼠健康和壽命的影響。 為了探討哺乳動物的健康壽命和壽命延長之間的關係,他們進行了一系列縱向的、臨床相關的測量。

他們的主要發現是,補充 CaAKG 的飲食可以延長雌性和雄性小鼠的壽命和健康狀況。 但這些影響在女性身上更為明顯。 自 CaAKG 餵食開始以來,雌性的中位數壽命和存活率顯著延長。 儘管兩個隊列中男性的生存率改善並不顯著,但中位數壽命從治療開始就延長了。

值得注意的是,從 18 個月大時開始服用 CaAKG 效果顯著。 這是很有價值的,因為人類臨床研究可能會在相似的相對年齡開始。 如果應用於人類,這種效果將是非常理想的,可以延長壽命,但更重要的是,可以減少功能衰退和疾病管理的衰弱期。

他們的主要發現是,補充 CaAKG 的飲食可延長雌性和雄性小鼠的壽命和健康狀況

衰弱的減少比壽命的延長更顯著

接下來,Shahmirzadi 及其同事測試了 CaAKG 治療對年齡依賴性特徵的影響。 CaAKG 治療顯著降低了女性多種年齡相關特徵的嚴重程度,包括皮膚刺激、步態障礙和駝背——脊椎以駝背的方式彎曲。 在男性中,身體狀況、皮膚刺激、步態障礙、眼睛分泌物、脊椎後凸和腫瘤的嚴重程度均減輕。

他們還檢查了這些囓齒動物的身體活動和行走能力。 有趣的是,儘管運動量增加,但 CaAKG 治療組的耗氧量、二氧化碳產生量和能量消耗水平顯著降低。 CaAKG 並未改善所有功能。 例如,補充 CaAKG 的小鼠在跑步機疲勞測試中未能表現得更好,並且根據超音波心動圖確定,心臟功能沒有改善。 然而重要的是,我們並沒有發現 CaAKG 治療有任何顯著的不良變化。

Α-酮戊二酸可預防慢性炎症

Shahmirzadi 和同事接下來研究了 AKG 如何對兩性小鼠的健康壽命和壽命產生影響。 他們觀察到 AKG 可以減輕慢性炎症,並透過雌性小鼠 T 細胞的免疫細胞誘導一種名為 IL-10 的分泌分子的水平。 值得注意的是,雌性 T 細胞在 AKG 治療後顯著產生更高的 IL-10。 這種作用以及抑制發炎和降低死亡率是具有性別特異性的。 考慮到 T 細胞介導的 IL-10 在慢性發炎中的關鍵作用,研究人員認為透過 AKG 治療誘導 IL-10 是抑製女性慢性發炎的潛在機制。

被普遍認為是安全的比遺憾更好

“這項研究使我們能夠記錄隨著時間的推移發生的健康壽命變化,包括α-酮戊二酸鈣組減少虛弱、減少炎症和增加體力活動的益處,” 該試驗的高級研究員之一布萊恩·肯尼迪博士他繼續說道:“雖然這項研究是在動物身上進行的,但人類與小鼠有許多共同的主要分子衰老途徑,並且經歷了與老年相關的許多相同的健康挑戰。” 新加坡國立大學健康老化中心主任肯尼迪博士說:“我們認為,補充α-酮戊二酸鈣可能會影響人類老化的重要因素,並改善老年人的生活品質。”

這項研究有一些局限性,需要更多的研究來確定 AKG 如何直接影響壽命。 雖然這些發現支持 AKG 在雌性動物中增加 IL-10 和減少全身性發炎是一種潛在的長壽機制,但這種作用機制在雄性動物中並不存在。 此外,研究人員無法評估認知功能和行為。 先前已有研究表明,隨著小鼠衰老,血漿中內源性 AKG 水平降低,口服補充 AKG 可以恢復水平; 然而,目前的研究並未對此進行量化。

儘管如此,由於 AKG 已獲得 FDA 授予的 GRAS(公認安全)地位和人類安全記錄,這些發現表明 AKG 具有潛在的安全人類幹預作用,可能會影響衰老的重要因素並改善老年人群的生活品質。

參考:

Asadi Shahmirzadi A、Edgar D、Liao CY、Hsu YM、Lucanic M、Asadi Shahmirzadi A、Wiley CD、Gan G、Kim DE、Kasler HG、Kuehnemann C、Kaplowitz B、Bhaumik D、Riley RR、Kennedy BK、Lithgow GJ。 α-酮戊二酸是一種內源性代謝物,可延長老化小鼠的壽命並降低發生率。 細胞代謝。 2020 年 9 月 1 日;32(3):447-456.e6。 土井:10.1016/j.cmet.2020.08.004
 



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