長壽文章

增強 nad+ 透過阻止不良蛋白質束的積累,有益於與年齡相關的肌肉損失

增強 nad+ 透過阻止不良蛋白質束的積累,有益於與年齡相關的肌肉損失

從 30 歲開始,我們的肌肉質量和力量逐年下降,80 歲的人可能會失去年輕時擁有的肌肉 50% 或更多。 老年人肌肉數量和能力的急劇減少也稱為肌肉減少症,會導致生活品質和獨立性下降,並增加虛弱、跌倒、骨折和死亡的風險。 雖然肌少症曾經被認為是老化的自然現象,但許多研究人員現在認為,這種與年齡相關的肌肉損失並非不可避免,甚至可以在以後的生活中逆轉。

與肌肉健康狀況下降相伴的是 NAD+(煙醯胺腺嘌呤二核苷酸)水平與年齡相關的同時下降。 這種重要輔酶的減少與過早老化、器官功能障礙和許多慢性疾病有關。 由於這些隨著年齡的增長而同時減少,Romani 和同事研究了恢復 NAD+ 水平對與年齡相關的肌肉退化的影響。 出版於 細胞報告, 這個來自瑞士和韓國的合作研究小組發現了我們肌肉老化背後的幾種新機制,以及我們可以採取什麼措施。

決定老化肌肉的衰退和惡化

加速老化的複雜原因有很多,但已知的兩個因素是粒線體功能障礙和蛋白質穩態喪失。 第一個涉及我們細胞的能量發電廠——粒線體的正常功能的崩潰。 這會導致 atp(能量)產生減少,並因活性氧和自由基等發炎化合物的積聚而增加細胞損傷。 其次,老化的特徵是蛋白質穩態的喪失——蛋白質的正常合成、折疊和功能。 隨著蛋白質穩態的喪失,錯誤折疊的蛋白質會積累,這些蛋白質會聚集,形成有毒團塊,並引發細胞功能障礙和死亡。 

研究人員現在認為,蛋白質穩態的喪失不僅與認知喪失疾病有關,還與肌肉疾病有關,例如包涵體肌炎(ibm)。 儘管ibm 相對罕見,但它是一種使人衰弱的退化性肌肉疾病,最常見於50 歲以上的人群。的共同點:澱粉樣蛋白聚集。 

在整個自然老化過程中,人們會經歷與 IBM 患者類似的肌肉衰退,包括骨骼肌質量和功能的喪失以及粒線體活性的降低。 雖然有證據顯示澱粉樣蛋白的累積會導致 IBM 的肌肉衰退,但直到現在,人們還沒有探索自然老化的肌肉是否也會經歷同樣的破壞性蛋白質聚集。 

從獲得遺傳活性到評估澱粉樣蛋白聚集體

Romani 和同事使用 IBM 肌肉細胞作為比較模型,旨在揭示自然老化肌肉中發生的肌肉減少症是否也是澱粉樣蛋白積聚的結果。 研究小組比較了老年小鼠、線蟲和人類肌肉細胞的蛋白質折疊、澱粉樣蛋白累積和粒線體活性。

首先,他們研究了與這些老化因素相關的基因的活性,將來自老化人類肌肉細胞的基因與來自IBM和其他肌肉相關疾病(如肌肉營養不良症和肌萎縮側索硬化症(ALS或盧伽雷氏症))患者的基因進行比較)。 他們發現,在老化和患病的肌肉中,與粒線體功能相關的基因顯著減少,而與蛋白質降解和蛋白質錯誤折疊相關的基因則增加。 這些基因活性的差異顯示與年齡相關的肌少症和退化性肌肉疾病之間的高度相似性。

接下來,Romani 及其同事比較了年輕和老年人類肌肉細胞(成肌細胞)以及 IBM 患者細胞中的澱粉樣蛋白水平。 研究人員使用一種與細胞中澱粉樣蛋白聚集體反應的染料,發現老年捐贈者和 IBM 患者的肌肉細胞以及老年小鼠肌肉中的蛋白質團塊顯著增加。 相較之下,年輕的成肌細胞和年輕的小鼠並沒有表現出任何澱粉樣蛋白聚集。 研究團隊也研究了蛔蟲中澱粉樣蛋白聚集體的活性 秀麗隱桿線蟲 (C. elegans),發現老年蠕蟲也有較多的澱粉樣蛋白積累,粒線體功能降低,肌肉完整性下降。 

恢復 NAD+ 可逆轉肌肉疾病

在了解到澱粉樣蛋白的累積實際上與肌肉退化(無論是老化還是退化性肌肉疾病)有關之後,Romani 和同事接下來嘗試提高 NAD+ 水平來逆轉肌肉功能障礙。 向老年蛔蟲提供菸鹼醯胺核苷 (NR)(NAD+ 的前體),可以減輕澱粉樣蛋白的積累,即使在晚年開始進行 NR 治療時也是如此。 奧拉帕尼是另一種增強 NAD+ 的化合物,也能顯著減少澱粉樣蛋白沉積。 這種晚年治療也恢復了粒線體功能,並改善了線蟲的肌肉健康(透過肌肉完整性和自發性運動來衡量)。 

NR 治療在老年人和 IBM 患者以及老年小鼠的肌肉細胞中產生了類似的結果。 這些組別的澱粉樣蛋白聚集體的數量和大小顯著下降,這反映了粒線體功能的改善。 從本質上講,提高線蟲、小鼠和人類細胞中的 NAD+ 水平可以修復蛋白質穩態,從而實現適當的蛋白質折疊並減少澱粉樣蛋白的積聚。 

提高 NAD 支持肌肉隨年齡增長

下一步:鞏固肌少症的科學

研究人員認為,增加 NAD+ 儲存可能可以有效延緩肌肉相關疾病的進展。 鑑於衰老肌肉和大腦中澱粉樣蛋白聚集體的相似性,增加 NAD+ 也可能被證明是一種有價值的工具。

儘管這項研究涉及多個物種,但我們仍然不知道增加 NAD+ 是否可以預防、減緩或逆轉老年人的肌少症。 雖然有可能,但我們不確定 NAD+ 的其他前體,如菸鹼醯胺單核苷酸 (NMN),是否會產生與本研究中 NR 相同的有益結果。 目前,我們必須等待人體臨床試驗才能知道增加 NAD+ 是否能讓奶奶從步行改為舉重。

參考: 

Romani M、Sorrentino V、Oh CM 等。 NAD+ 增強可減少與年齡相關的澱粉樣變性並恢復肌肉中的粒線體穩態。 細胞代表. 2021;34(3):108660。 土井:10.1016/j.celrep.2020.108660



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