長壽文章

人類熱量限制揭示了新陳代謝、免疫和壽命的調節因素

人類熱量限制揭示了新陳代謝、免疫和壽命的調節因素

雖然適度減少食物攝取量而不導致營養不良(熱量限制)對實驗動物的健康和壽命有有益影響,但將熱量減少 40% 並不容易。 更重要的是,囓齒動物 40% 熱量限制 (cr) 所驅動的壽命延長會導致生長、繁殖和免疫防禦之間的權衡,這使得識別治療相關的 cr 模擬靶點變得具有挑戰性。 

一篇文章發表於 科學Spadaro 及其同事發現,兩年內 14% 的人類 CR 表現出胸腺功能得到改善。 此器官位於肺部之間的胸部,可產生白血球(T 淋巴細胞),白血球是免疫系統的一部分,有助於抵抗感染。 此外,CR 導致脂肪組織中的基因活性變化,涉及調節粒線體生物能、抗發炎反應和長壽的途徑。 特別是,在接受熱量限制的人類中,血小板活化因子乙醯水解酶 (PLA2G7) 基因活性降低,顯示 PLA2G7 可能介導 CR 的一些有益作用。 PLA2G7 基因的失活在小鼠身上證實了這一推測,它減少了發炎並改善了衰老小鼠的胸腺功能和一些代謝功能的標記。

“這些發現表明 PLA2G7 是卡路里限制效果的驅動因素之一,” 資深作者維什瓦‧迪普‧迪克西特 (Vishwa Deep Dixit) 也是耶魯大學老化研究中心主任。 “識別這些驅動因素有助於我們了解代謝系統和免疫系統如何相互交流,這可以為我們指出可以改善免疫功能、減少發炎、甚至可能延長健康壽命的潛在目標。”

小鼠和人類的熱量限制

Cr 驅動的囓齒動物壽命延長與病毒和寄生蟲感染(包括敗血症)死亡率增加有關。 除了宿主防禦之外,每個器官中的常駐免疫系統還有助於整合細胞代謝、組織修復和功能。 因此,識別模擬 cr 的臨床相關有益化合物可能具有挑戰性。 此外,動物被迫極端 cr 可能會引起嚴重的壓力反應,從而導致胸腺功能失調,進一步損害免疫系統。

「隨著年齡的增長,我們開始感覺到新的 T 細胞的缺失,因為我們剩下的 T 細胞不能很好地對抗新的病原體,」迪克西特說。 “這就是老年人患病風險更大的原因之一。”

為了解決 cr 與人類健康的相關性,研究人員進行了減少能量攝取長期影響的綜合評估 (calerie) 臨床試驗。 本研究旨在測試 2 年適度 cr 對健康志願者的生理學、老化生物標記以及健康壽命和壽命預測因素的長期影響。 calerie 研究表明,人類在兩年內可實現約 14% 的持續 cr。 人類在自由生活條件下的自願 cr 水平達不到實驗動物強制限制熱量 25% 至 40% 的水平,並且可能涉及獨特的機制。

「關於什麼類型的飲食更好——低碳水化合物或低脂肪、增加蛋白質、間歇性斷食等等——存在著許多爭論,我認為時間會告訴我們哪些飲食是重要的,」迪克西特說。 「但是 CALERIE 是一項控制良好的研究,它表明簡單地減少卡路里攝入量,並沒有特定的飲食可以在生物學方面產生顯著的效果,並將免疫代謝狀態轉向保護人類健康的方向。 因此,從公共衛生的角度來看,我認為這帶來了希望。

每個器官中的常駐免疫系統有助於整合細胞代謝、組織修復和功能。

在限制熱量的情況下製造胸腺

胸腺的衰老先於其他器官的衰老,這一過程的特徵是胸腺脂質(脂肪)積累增加和稱為 t 細胞淋巴細胞的免疫細胞產生的喪失。 終生40% cr 的小鼠可在晚年維持淋巴細胞的胸腺生成(淋巴細胞生成),並具有多樣化的t 細胞受體(tcr) 多樣性,而人類的14% cr 會減少血液中循環淋巴細胞和促發炎細胞因子的數量。 

「因為我們知道,人類慢性低度發炎是許多慢性疾病的主要誘因,因此會對壽命產生負面影響,」迪克西特說。 “在這裡我們要問的是:熱量限制對免疫和代謝系統有什麼影響?如果它確實有益,我們如何利用內源性途徑來模擬其對人類的影響?”

Spadaro 及其同事對中年健康 CALERIE 參與者的基線和持續 CR 兩年後的胸腺功能進行了研究。 CR 維持兩年顯著增加了研究參與者的胸腺質量和總胸腺體積。 飲食未改變的參與者從基線到第二年的胸腺體積沒有表現出顯著變化。 與基線相比,兩年的 CR 顯著增加了大多數研究參與者的近期胸腺移出 T 細胞。 這些數據可能表明,健康人中 14% 的 CR 會激活組織保護性免疫代謝程序,該程序可以增強胸腺功能而不改變 CD4 T 細胞的轉錄組。

「在我看來,[胸腺]可以恢復活力的事實令人震驚,因為幾乎沒有證據表明這種情況發生在人類身上,」迪克西特說。 “這甚至是可能的,這非常令人興奮。”

透過限制熱量來對抗脂肪

熱量攝取的減少會導致碳水化合物(葡萄糖)利用率的降低並轉向基於脂肪的代謝。 因此,calerie 研究的參與者的脂肪量有所減少。 鑑於脂肪組織還含有控制發炎的常駐免疫系統,spadaro 及其同事測量了 cr 對脂肪組織活檢中基因活性的影響。 與基線相比,一年的 cr 改變了脂肪組織中的基因活性,而這種差異在 cr 兩年後保持不變。 14% cr 後,人類脂肪組織中前 20 個上調和下調的基因確定了先前在囓齒動物研究中未強調的基因活性。 cr 後脂肪組織基因活性的變化與減重手術後觀察到的相似。

「我們發現一年後脂肪組織的基因[活性]發生了顯著變化,這種變化一直持續到第二年,」迪克西特說。 “這揭示了一些與延長動物壽命有關的基因,但也揭示了獨特的卡路里限制模擬目標,可能會改善人類的代謝和抗炎反應。”

我們發現一年後脂肪組織的基因[活性]有顯著變化,並持續到第二年

Pla2g7,熱量限制益處的調節者 

由於 cr 可以降低炎症,spadaro 及其同事研究了 cr 對炎症反應的初級免疫細胞(骨髓細胞)基因活性的影響。 骨髓細胞中的幾個促發炎樣基因和許多功能未知的基因在cr後被特異性抑制,並且與cr 1年和2年抑制的前6個基因存在重疊。 其中一種基因是 pla2g7,由稱為巨噬細胞的免疫細胞分泌,巨噬細胞會吞噬病原體並降解對發炎很重要的化合物。

為了測試 pla2g7 的缺失是否會影響炎症,spadaro 及其同事刪除了小鼠體內的 pla2g7 基因,特別是巨噬細胞中的基因。 缺乏 pla2g7 的小鼠在接受高脂飲食時可以部分避免肝臟脂肪變性(疤痕)以及體重增加和脂肪量增加。 pla2g7 耗盡的小鼠體重增加減少與能量消耗和脂肪代謝增加相對應。

耶魯大學醫學院前研究科學家、該研究的主要作者奧爾加·斯帕達羅(Olga Spadaro) 表示:「我們發現,減少小鼠中的PLA2G7 所產生的益處與我們在人類中看到的熱量限制類似。 具體來說,這些小鼠的胸腺功能持續時間更長,小鼠免受飲食引起的體重增加的影響,並且免受與年齡相關的發炎的影響。

這項人體研究的數據也與動物研究中出現的爭議有關,這些爭議質疑 cr 對健康和發炎的影響。 總的來說,這些發現表明,人類持續的 cr 會激活核心基因活性程序,從而促進免疫功能、減少炎症,並揭示 pla2g7 是模擬 cr 有益作用的潛在機制之一。

「斯帕達羅等人。 為 PLA2G7 的生物學及其在免疫代謝調節和系統穩態中的重要作用提供了新的見解,” 蒂莫西·羅茲 (timothy rhoads) 和羅扎琳·安德森 (rozalyn anderson) 的相關觀點。 “這項工作是一個很好的例子,說明了通過關注 cr 有益影響背後的機制可以獲得什麼。”

參考:

Spadaro o、youm y、shchukina i 等人。 人類的熱量限制揭示了健康壽命的免疫代謝調節因素。 科學。 2022;375(6581):671-677。 doi:10.1126/science.abg7292



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