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細胞老化與認知能力下降:清除殭屍樣細胞如何創造更健康的大腦

細胞老化與認知能力下降:清除殭屍樣細胞如何創造更健康的大腦

許多人認為健忘或記憶力喪失與年齡的增長密切相關——但事情一定是這樣嗎? 隨著認知相關疾病(從輕度記憶喪失到嚴重癡呆)盛行率不斷上升,研究人員和患者都希望找到新的安全有效的治療方法來逆轉或預防這種與年齡相關的大腦退化。 出版於 老化細胞梅奧診所最近的一項研究進一步證明,這種治療方法可能很快就會出現。

行屍走肉:殭屍細胞如何促進衰老

在這項研究中,奧格羅德尼克和同事研究了消除體內老化細胞如何在減緩或逆轉大腦老化方面發揮作用。 簡而言之,老化就是細胞停止分裂並喪失功能。 這種不可逆的生長停滯隨著年齡的增長或對各種壓力的反應而發生,包括發炎和活性氧的積累——不穩定的化合物會導致氧化應激,損害細胞和 dna。

另一個影響細胞老化的因素是端粒長度。 端粒 可以將其想像為保護鞋帶尖端的塑膠外殼,因為這些重複的 DNA 鏈「覆蓋」了我們染色體的末端。 這些末端帽可保護染色體內的關鍵遺傳訊息免受損壞和功能障礙。 端粒和細胞衰老相對齊頭並進,因為端粒隨著每次細胞分裂而縮短。 當細胞到達端粒末端時,它就不能再複製,被認為是衰老的。

然而,雖然這些衰老細胞失去功能,但它們不會死亡。 衰老細胞不會經歷稱為細胞凋亡的常規和程序性細胞死亡,而是進入損害鄰近組織和細胞的「殭屍樣」狀態。 這種損害是透過一種稱為老化相關分泌表型(sasp)的特徵發生的,它會分泌一系列破壞性化合物,包括細胞激素、趨化因子和生長因子。 因此,細胞老化引起的發炎和損傷被認為會導致與年齡相關的組織和器官功能障礙以及各種與年齡相關的慢性疾病。 

端粒是末端帽,保護染色體內的關鍵遺傳訊息免受損壞和功能障礙
端粒是保護染色體內關鍵遺傳訊息免受損壞和功能障礙的末端帽。

老化和認知能力下降:先有雞還是先有蛋的情況

雖然所有器官都會受到老化細胞累積的影響,但大腦特別容易受到這些殭屍樣細胞及其相關發炎分泌物造成的損害。 先前的研究 研究發現,清除小鼠體內的衰老細胞可以改善多種神經系統疾病,包括阿茲海默症、帕金森氏症以及多發性硬化症。 然而,我們還不確定哪個先發生:老化細胞的累積是否會導致神經退化性疾病,或者神經退化性疾病是否會導致細胞老化加劇? 

Ogrodnik 及其同事旨在使用不同的 senolytics(可以消除體內衰老細胞的化合物)來揭開這個先有雞還是先有蛋的問題的答案。 他們採用了兩種不同的方法,使用單一藥物 AP20187(“AP”)或通常稱為 DQ 的 senolytic 雞尾酒,它是化療藥物達沙替尼和 槲皮素 (許多水果和蔬菜中發現的抗氧化化合物)。

雖然 dq 是一種非特異性 senolytic,沒有單一靶點,但 ap 明確靶向細胞,並具有高度激活 p16墨水4a (第 16 頁)。 這種蛋白質隨著年齡的增長在細胞中積累,被認為是衰老的生物標記。 在這項研究中,研究小組預測,使用非特異性的 senolytics 組合在清除衰老細胞方面比針對單一途徑更有效,因為並非所有衰老細胞都具有高 p16 水平的特徵。 

觀察老年小鼠大腦內部

雖然眾所周知,老化細胞會隨著年齡的增長而在大腦中積累,但研究人員尚未確定哪種類型的腦細胞會受到這個過程影響最大。 為了闡明這一點,ogrodnik 及其同事首先比較了4 個月大的年輕小鼠和24 個月大的老年小鼠(大致為海馬體)(大腦中負責學習和記憶形成的區域)的細胞和蛋白質。 

梅奧診所的研究小組發現,老年小鼠中稱為小膠質細胞和少突膠質細胞祖細胞 (opc) 的非神經元細胞中的 p16 水平顯著升高。 小膠質細胞引導中樞神經系統 (cns) 的免疫反應,而 opc 則支持稱為髓鞘的神經纖維保護鞘的生長。 老年小鼠的小膠質細胞的活性和細胞體大小也有所增加,這是隨著發炎和老化而發生的。 雖然小膠質細胞是中樞神經系統的重要細胞,但它們的過度活化不利於大腦健康並導致神經退化性疾病。

老化的海馬體內稱為細胞因子的促炎化合物的水平也顯著增加,其中包括一種稱為白細胞介素-1ɑ (il-1ɑ) 的物質,它是 sasp 的激活劑。 降低 il-1ɑ 水平可能會減緩或阻止老化細胞的發炎分泌。 最後,老年小鼠大腦中浸潤的稱為 t 細胞的免疫細胞水平增加。 與小膠質細胞類似,t 細胞是有益且至關重要的。 但是,當它們滲透到大腦中時,它們會與神經退化性疾病相關,因為 sasp 會招募這些細胞,並且它們可以成為促進發炎的衰老相關 t 細胞。

過度活躍的小膠質細胞不利於大腦健康,並導致神經退化性疾病。
過度活躍的小膠質細胞不利於大腦健康,並導致神經退化性疾病。

Senolytics 的健腦功效

儘管存在所有這些與年齡相關的有害的大腦變化,但老化療法能夠減輕大部分損害。 在第二個實驗中,研究人員對 4 個月大的年輕小鼠和 25-29 個月大的老年小鼠間歇性施用 ap 或 dq 兩個月。 儘管只有 ap 專門針對 p16,但 ap 和 dq 治療均導緻小膠質細胞 p16 水平顯著降低,從而減少了小膠質細胞過度活化和 sasp 活性。 此外,dq 治療減輕了海馬中的 t 細胞浸潤和老年小鼠中觀察到的高 il-1ɑ 活性,進一步減少了 sasp 路徑。

大腦老化標記的這些逆轉也轉化為認知能力和空間記憶的改善——記住一個物體與另一個物體相對位置的能力。 為期兩個月的 ap 或 dq 治療顯著減輕了隨年齡增長而出現的認知衰退。 這是透過石 t 迷宮測量的,這是一項依靠大腦導航系統逃離淺水的測試。 

經過 ap 或 dq 治療後,老年小鼠在迷宮中犯錯的次數顯著減少,但完成任務的時間保持不變。 由於老化治療緩解了與年齡相關的認知能力下降,並且小鼠在患癡呆症之前具有過多的衰老標誌物,這些結果進一步證明衰老細胞的積累會導致神經退化性疾病,而不是相反。 作者提出:“我們的觀察提供的證據表明,清除衰老細胞可能是使老化大腦恢復活力的一種有前途的策略。”

Dq 可以在人體傳遞嗎?

雖然這些抗衰老療法在小鼠中的效果令人鼓舞,但有關使用 dq 清除人類衰老細胞的數據有限,更不用說改善認知障礙了。 一 小型臨床試驗 研究人員觀察了間歇性和短期 DQ 治療對 14 名患有高度致命性肺部疾病特發性肺纖維化 (IPF) 的患者的影響。 儘管 DQ 確實產生了一些輕度至中度的不良反應,包括咳嗽、氣短、胃腸道不適和胃灼熱,但 senolytic 治療確實改善了 IPF 患者身體功能逐漸惡化的多項指標。 作者總結道:“我們的數據為 senolytic 幹預措施提供了概念證明,這是緩解與年齡相關的認知障礙的潛在治療途徑。”

儘管這項特定試驗的低風險和高效益令人鼓舞,但仍需要對患有不同疾病的人類或自然老化的人進行更多臨床試驗,以充分評估其安全性和有效性。 此外,雖然天然化合物槲皮素在動物研究中顯示出增強大腦的潛力,但人體研究並不總是證明其益處。 這種差異可能是因為槲皮素在腸道中的吸收率較低,並且可能無法完全穿透將血液與中樞神經系統分開的高選擇性血腦屏障。

因此,單獨服用槲皮素可能不會產生與本動物研究中所見的相同的認知益處——兩者的結合是必要的。 儘管這兩種化合物都已獲得 fda 批准,但達沙替尼目前僅在市面上用於處方化療。 不是任何人都可以在美國購買它。 目前,您可以在商店購買的唯一 dq 是冰雪皇后 (dairy queen)。 


參考:

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張 p,kishimoto y,grammatikakis i,等。 senolytic 療法可減輕阿茲海默症模型中 aβ 相關少突膠質細胞祖細胞的衰老和認知缺陷。 納特·神經科學。 2019;22(5):719-728。 土井:10.1038/s41593-019-0372-9



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