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研究發現膽汁酸的產生與大腦健康有關,膽固醇異常會破壞認知

研究發現膽汁酸的產生與大腦健康有關,膽固醇異常會破壞認知

高膽固醇水平與阿茲海默症和血管性失智症的風險增加有關。 然而,膽固醇無法滲透血腦屏障(BBB),血腦屏障可防止可能導致腦損傷或感染的循環毒素或病原體,而且膽固醇幾乎不溶於液體。

但膽固醇是膽汁酸的前驅物,膽汁酸是可溶的。 那麼,膽固醇作為膽汁酸的前驅物會影響大腦健康嗎?

美國國家老化研究所 (NIA) 的研究人員沿著這條線索發現: 較低的血液膽汁酸和膽固醇前體水平與較高的腦澱粉樣蛋白沉積以及較快的腦萎縮和病變積累有關。 大腦中也可以檢測到膽汁酸,並且阿茲海默症中膽汁酸受體的水平發生了變化。 這些結果為實驗研究奠定了基礎,以測試大腦中的膽汁酸訊號傳導是否可能成為癡呆症的新治療標靶。

膳食、新陳代謝和精神

兩種最常見的癡呆症是血管性癡呆症和阿茲海默症。 血管性癡呆是由於大腦血管系統的結構損傷而導致流向大腦的血液受損,並且大腦中異常蛋白質的積聚會中斷神經元之間的通訊,從而導致阿茲海默症。 這兩種情況都會導致神經組織死亡。

最近的研究重點關注這些疾病的心血管起源。 科學家認為,如果能夠減少甚至消除心血管疾病的危險因素,就有可能將罹患這種癡呆症的風險降至最低。

為了了解這些變化如何在大腦中發生,有必要了解導致癡呆的代謝變化。 心血管疾病的關鍵驅動因素之一是高膽固醇水平。 高膽固醇也會增加阿茲海默症的風險 (1)。

儘管這種與高膽固醇的關係已有充分記錄,但科學家們仍不明白這如何導致癡呆症的發展。 這個過程還不太清楚,因為大腦有一個稱為血腦屏障的特殊屏障,可以防止膽固醇等物質到達大腦血管。

膽固醇由於影響血管的方式而在血管性失智症的發生中發揮作用

膽固醇分解可能是癡呆症的線索

研究人員認為,癡呆症與膽固醇的關係可能​​與身體排出過量膽固醇的方式有關。 在正常情況下,膽固醇為膽汁酸的產生提供了基礎,膽汁酸有助於消化過程。 肝臟會產生這些酸來幫助分解脂肪食物。 然後膽固醇副產物被排出到糞便中。

這個過程與澱粉樣蛋白的產生密切相關,澱粉樣蛋白是一種有害蛋白質,會在大腦中積聚並導致阿茲海默症。 科學家們並不清楚澱粉樣蛋白和膽汁酸的產生到底是如何相關的,但他們知道這兩個過程之間有某種關聯。

膽固醇由於影響血管的方式而在血管性失智症的發展中發揮重要作用。 由於遺傳或飲食中過量攝取富含膽固醇的食物,多餘的膽固醇可能會積聚並損害全身血管內壁。 當血管因這過程而破裂或阻塞時,就會發生中風和心臟病等心血管事件。

這些影響可能會損害血管,但大腦有內建的保護措施來應對此類事件。 大腦依靠血腦屏障來保護為大腦供血的血管免受膽固醇的破壞性影響。 然而,膽汁酸生產中的某些副產物可以跨越此屏障,最終透過其他途徑(例如澱粉樣蛋白的累積)破壞重要結構。

膽固醇由於影響血管的方式而在血管性失智症的發生中發揮作用

將膽固醇與癡呆症聯繫起來可能會推動阿茲海默症的治療

美國國立衛生研究院和國家老化研究所的研究人員檢視了膽固醇與失智症之間的關係。 他們的研究結果最近發表在雜誌上 公共科學圖書館醫學 (2,3). 這項研究分析了來自美國和英國的兩項長期研究的數據,其中的參與者數據在某些情況下可以追溯到1958 年。這些研究的參與者提供了來自他們的病史、實驗室測試和大腦的資訊。從事影像掃描工作 20 多年。

作者首先檢查了參與者的大腦影像,看看他們的掃描結果是否與膽汁酸產生的生物標記的血液水平有關。 他們也查看了治療膽汁酸相關疾病的藥物訊息,看看這些藥物是否會影響血管性失智症和阿茲海默症的典型病變。

下一步是檢查大腦中膽汁酸產生的基因表達,看看所檢查的機制在整個生命週期中是否會改變。 最後,研究人員檢查了參與者的大腦樣本,尋找血管性失智症或阿茲海默症的典型變化。

結果表明,較低的膽汁酸產生生物標記與較高水平的澱粉樣蛋白沉積、退化性病變和大腦萎縮有關。 這些發現在男性中更為常見。 使用膽汁酸藥物的參與者罹患失智症的風險較高。 在大腦中檢測到膽汁酸及其副產物,研究人員發現癡呆症參與者的膽汁酸基因活性發生了變化。

「為了進一步擴展這些發現,我們現在正在測試批准用於其他疾病的藥物是否可以糾正大腦中的膽汁酸信號異常,是否可以成為治療阿茲海默症和相關癡呆症的新療法,” 資深作者 Madhav Thambisetty 醫學博士、哲學博士、NIA 行為神經科學實驗室臨床和轉化神經科學部門研究員兼主任。 「這些分析正在有效阿茲海默症藥物的藥物再利用(DREAM)研究中進行。”

這些結果有助於研究人員更了解膽固醇、膽汁酸產生和失智症之間的關聯。 這為開發治療膽固醇相關癡呆症的研究奠定了基礎。

參考:

  1. 阿普爾頓 JP、斯卡特 P、斯普里格 N、巴斯 PM。 高膽固醇血症和血管性癡呆。 臨床科學(倫敦)。 2017;131(14):1561-1578。 發佈於 2017 年 6 月 30 日。doi:10.1042/CS20160382
  2. Varma VR,王Y,安Y,等。 膽汁酸合成、調節和癡呆:代謝組學、轉錄組學和藥物流行病學研究。 公共科學圖書館醫學。 2021;18(5):e1003615。 2021 年 5 月 27 日發布。doi:10.1371/journal.pmed.1003615
  3. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-05/p-cih052621.php

 



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