長壽文章

NMN能夠修復受損的DNA嗎?

隨著年齡的增長,DNA 修復能力逐漸下降,DNA 損傷不斷累積。

DNA 的損傷是不可避免的,因為我們的細胞會不斷接觸有害化合物,這些化合物可能導致突變、錯誤折疊的蛋白質和 粒線體功能障礙。 雖然我們的細胞通常可以有效地修復這些斷裂的 DNA,但這種能力會隨著年齡的增長而下降,從而導致老化和疾病的加速發展。 

最近的一項研究 哈佛醫學院的研究小組發現了一種新方法,可能可以解決這種與年齡相關的 DNA 修復功能障礙。 

在本文中,我們將深入探討 DNA 損傷如何影響老化、參與 DNA 修復的某些蛋白質之間的聯繫,以及哈佛大學這項突破性研究的詳細資訊。 

DNA損傷與衰老

DNA damage occurs from both exogenous sources — like excess sun on our skin, the polluted air we inhale, or pesticide-laden food we consume — as well as from endogenous sources, such as the accumulation of free radical compounds that cause oxidative stress in the身體.

當這種損傷不加以控制時,隨著細胞老化、端粒縮短和氧化壓力的發生,老化進程會更快。 老化細胞 是那些已經停止分裂並變得功能失調的細胞,導致附近細胞發炎,縮短壽命,並增加神經退化性和代謝疾病的風險。 

端粒長度與疾病和壽命有類似的關聯。 端粒是染色體的保護性端蓋。 端粒縮短與壽命縮短有關。  

NAD+ 和 DNA 修復蛋白之間的聯繫 

NAD+(煙醯胺腺嘌呤二核苷酸)是我們體內每個細胞中都存在的一種酵素; 眾所周知,NAD+ 水平會隨著年齡的增長而下降。 這種減少是許多與年齡相關的疾病和功能障礙(包括過早老化)的主要原因。 

維持較高的 NAD+ 水平有助於長壽的方法之一是透過激活 去乙醯化酶,它們是調節細胞代謝和延緩衰老的蛋白質。 

另一種有助於延長壽命的蛋白質是 PARP1(聚[ADP-核糖]聚合酶 1),其主要功能是修復受損的 DNA。 PARP1 和 Sirtuin 家族都需要 NAD+ 才能正常運作。 正如 2017 年 10 月發表的一篇論文所述 《自然》評論分子細胞生物學, PARP1 作為一種多功能酶,可以修復 DNA 中的單鍊和雙鏈斷裂。 

此外,PARP1可以穩定DNA複製叉並修飾染色質結構。 染色質是細胞核內 DNA 和蛋白質的緊湊包裝; 改變其結構是調節基因表現的一種方式。 

參與此過程的另一種蛋白質稱為 DBC1,它對健康和壽命有不利影響。 DBC1 抑制沉默調節蛋白之一 SIRT1,它也與 PARP1 緊密結合。 當 DBC1 與 PARP1 結合時,意味著 PARP1 無法完成其修復 DNA 的主要工作,導致受損 DNA、錯誤摺疊蛋白質和老化細胞的累積。 

然而,哈佛大學的研究人員找到了一種方法,使用 NAD+ 前體 NMN(菸鹼醯胺單核苷酸)來克服 PARP1 和 DBC1 之間的這種牢固結合。 神經網路 是提高 NAD+ 水平的有效方法,因為它能快速進入細胞並直接轉化為 NAD+。 

當 NAD+ 水平升高時,PARP1 和 DBC1 之間的結合就會被破壞,因為 DBC1 也具有與 NAD+ 結合的親和力。 因此,NAD+ 與 DBC1 結合,使 PARP1 自由。 本質上,NAD+ 越多,PARP1 的功能就越好。 這會改善 DNA 修復並減少導致老化的有害化合物。 

在典型的衰老過程中,NAD+ 水平下降,更多的 DBC1 與 PARP1 結合,從而阻止正確的 DNA 修復。 然而,這個過程可以透過提高 NAD+ 來改善 補充NMN

蛋白質 PARP1 的作用是修復 DNA。 NAD+ 增加 PARP1 的活性。

NMN 和 DNA 修復:最新研究 

哈佛醫學院團隊的研究於 2017 年 3 月發表在 科學,是第一個利用人類胚胎腎細胞建立 NAD+、PARP1 和 DBC1 之間的連結的人。 他們證實,當 NAD+ 普遍存在時,PARP1-DBC1 複合物會減少。

接下來,研究人員旨在確定這種關聯是否可以推斷到動物身上。 他們發現,在老年小鼠中,肝臟中的 NAD+ 水平低於年輕小鼠,這是隨著年齡的增長而出現的。 此外,他們發現年齡較大的小鼠具有較高數量的結合 DBC1 和 PARP1 複合物,而 PARP1 活性水平較低。

小鼠飲用補充 NMN 的水一週後,年輕和老年小鼠的 NAD+ 水平均升高,DBC1-PARP1 複合物被破壞。 NMN 恢復了老年小鼠的 PARP1 活性,使其能夠充分發揮 DNA 修復蛋白的作用。

DNA 受損的另一種方式是輻射,這種情況可能因紫外線、陽光照射以及醫療而發生。 在同一篇論文的另一項實驗中,老年小鼠受到伽馬射線照射,這通常會導致嚴重的 DNA 損傷以及白血球和紅血球的損失。 

然而,補充 NMN 的小鼠 DNA 損傷減少,並且免受典型的輻射引起的細胞損失。 

總而言之,這些結果表明,NMN 確實透過增強 NAD+ 和 PARP1 同時降低 DBC1 與 PARP1 結合的能力的機制,導致 DNA 修復並防止輻射引起的 DNA 損傷。

2020 年 1 月發表的一項研究 自然 從細胞培養實驗中也得出了類似的結果。 研究人員使用了表達 XRCC1 的細胞系,XRCC1 是另一種參與 DNA 修復的蛋白質。 當 DNA 損傷發生時,PARP1 會增加 XRCC1 的活性。 

透過雷射微照射誘導細胞損傷後,引入 NAD+ 前驅物 NMN 和 NR(菸鹼醯胺核苷)。 他們發現 NAD+ 的存在導致 PARP1 和 XRCC1 上調,以修復受損的 DNA。 

儘管這些研究取得了令人鼓舞的結果,但迄今為止,這些研究僅針對細胞培養物和動物進行。 因此,在進行臨床試驗之前,我們無法確定補充 NMN 是否也能夠修復人類受損的 DNA。 

要點: 

  • DNA 損傷可能來自環境、飲食或內部來源; 年紀越大,修復 DNA 損傷的機制就會退化。
  • 研究人員發現,補充 NMN 可以提高 NAD+ 水平,從而使 DNA 修復蛋白 PARP1 充分發揮作用。 
  • 這一點很重要,因為 DNA 和蛋白質的累積損傷會加速老化過程並增加慢性疾病的風險。 

參考: 

Li J、Bonkowski MS、Moniot S 等。 一種保守的 NAD+ 結合袋,可在老化過程中調節蛋白質-蛋白質相互作用。 科學。 2017;355(6331):1312-1317。 土井:10.1126/science.aad8242

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