長壽文章

降血壓藥美托拉宗是最新的長壽藥嗎?

美托拉宗是一種常見的利尿劑,用於治療高血壓和心臟衰竭,顯示出作為長壽促進劑的前景。

自從人類出現在地球上以來,人們就一直在尋找一種神奇的藥丸或長生不老藥來延長生命,全球各地的科學家同時努力成為發現它的人。

日本大阪市立大學的研究人員使用一種已經被許多人安全且普遍使用的藥物,可能使我們在延長壽命方面又更近了一步。 研究團隊並沒有發現一種全新的化合物,而是選擇篩選數千種可用藥物並利用我們已有的藥物。 出版於 生物老年學 2020 年 11 月,這項研究將另一種化合物——美托拉宗——添加到了可能對抗衰老和延長壽命的潛在藥物名單中。

保持活力:細胞強者的生存本能

粒線體是每個產生能量 (ATP) 的細胞的重要組成部分,因此贏得了細胞「發電站」的綽號。 鑑於這些能量產生結構在細胞健康和生存中的基本作用,粒線體功能或完整性受損與加速老化和疾病發展有關。

粒線體保護自身免受損傷和功能障礙的一種方法是透過粒線體未折疊蛋白反應(UPRmt)。 這種保護過程是由幾種形式的粒線體壓力或功能障礙所激活的。 普遍定期審議 調節粒線體融合和裂變(粒線體的結合和分裂),這在維持細胞能量產生和回收受損成分方面發揮關鍵作用。 此外,這種防禦機制透過恢復粒線體 DNA 複製來幫助細胞生存。 這一過程中的缺陷被認為會加速老化並導致疾病。 

透過這個修復和恢復過程,UPRmt 活化已被證明可以延長許多物種的壽命,包括 蠕蟲, 蒼蠅, 和 老鼠。 在這項研究中,日本研究人員確定瞭如何增加 UPRmt 的激活 以促進長壽 秀麗隱桿線蟲 (線蟲), 一種廣泛用於實驗室研究的蛔蟲。 

粒線體是每個產生能量 (ATP) 的細胞的重要組成部分,因此贏得了細胞「發電站」的綽號。

發光的蠕蟲照亮了道路

由於已經確定了幾種激活 UPRmt 的化合物和藥物,研究小組想知道是否還有更多的化合物和藥物有待發現。 他們篩選了 3,000 種藥物,其中許多藥物已獲得 FDA 批准用於臨床。 在這個篩選過程中,研究人員對蠕蟲進行了改造,如果一種藥物激活了一種名為 HSP-6(熱休克蛋白-6)的蛋白質,該蛋白質在 UPRmt 過程中觸發,就會發光。 啟用設定. HSP-6 是一種粒線體伴侶分子,可以治癒粒線體中發生的損傷。 從本質上講,這些伴侶幫助粒線體在致命的條件下生存。 

研究團隊發現,美托拉宗(一種用於治療高血壓和心臟衰竭的利尿劑(增加尿量的水丸))可使蠕蟲發光,顯示 HSP-6 被活化。 在確定了 UPRmt 增強劑後,下一步就是測試美托拉宗對線蟲壽命的影響。 

美托拉宗的延長壽命作用:從蠕蟲到人體細胞

首先也是最重要的是,研究團隊發現美托拉宗治療確實延長了患者的壽命 線蟲。 這種降血壓藥物表現出與奧拉帕尼(已知的 UPRmt 活化劑之一)相當的延長壽命作用。 

接下來,Ito 和同事確定美托拉宗的壽命延長是否是由於 UPRmt 活化或是否有其他機制在起作用。 研究人員認為,美托拉宗的長壽作用與三個基因有關,因此他們用這些基因的非活性版本對線蟲進行了實驗。 

正如他們預測的那樣,沒有這三種基因的線蟲在接受美托拉宗治療後並沒有獲得同樣的延長壽命的益處。 

前兩個基因, atfs-1 ubl-5, 已知在 UPRmt 活化和粒線體伴侶產生中發揮作用。 沒有這些基因的蠕蟲接受美托拉宗治療後,壽命並沒有更長。 這表明美托拉宗事實上確實透過 UPRmt 途徑發揮作用來延長壽命。 

第三個基因, nKCC-1,編碼的蛋白質 (NKCC-1) 與美托拉宗治療高血壓的蛋白質家族相同。 由於 NKCC-1 的相似性,研究人員想知道該藥物是否主要透過阻斷 NKCC-1 來延長壽命。 他們是對的-滅活的蠕蟲 nKCC-1 美托拉宗治療後基因未能延長壽命。 

除了用蠕蟲測試他們的理論外,伊藤和同事還用美托拉宗處理人體細胞。 這些細胞顯示 HSP-6 的產量增加,表明美托拉宗也可能是人類的粒線體伴侶活化劑,並且是潛在的長壽助推劑。 

然而,研究人員警告說,這並不一定意味著美托拉宗會延長人類的壽命——至少目前還不會。 儘管 FDA 已經批准這種藥物用於治療血壓和心臟衰竭,但它仍然需要在新的臨床試驗中證明其作為人類抗衰老藥物的有效性。

要點: 

  • 美托拉宗是一種常見的利尿劑,用於治療高血壓和心臟衰竭,顯示出作為長壽助劑的前景。 這種藥物增加了與壽命相關的幾種基因和蛋白質的產生和功能,並延長了蠕蟲的壽命。 
  • 細胞動力室的內​​部生存機制稱為粒線體未折疊蛋白反應(UPRmt),對於長壽至關重要,因為它可以在細胞線粒體受損或功能障礙後保護和修復。 
  • 許多研究人員將 UPRmt 活化視為延長壽命的一種手段。 這項研究的作者發現,美托拉宗在三個基因的幫助下增強了 UPRmt 功能,從而延長了壽命 線蟲 蠕蟲。 
  • 儘管這些結果尚未在人體研究中得到驗證,但研究人員希望這種已經批准和可用的藥物很快就能為人類健康和長壽做出更多貢獻,而不僅僅是簡單地充當水丸。 

參考: 

Houtkooper RH、Mouchiroud L、Ryu D 等。 粒線體核蛋白失衡作為一種保守的長壽機制。 自然。 2013;497(7450):451-457。 土井:10.1038/自然12188

伊藤 A,趙 Q,田中 Y,等。 美托拉宗上調粒線體伴侶並延長壽命 秀麗隱桿線蟲 [印刷前線上發布,2020 年 11 月 20 日]。 生物老年學。 2020;10.1007/s10522-020-09907-6。 土井:10.1007/s10522-020-09907-6

Owusu-Ansah E、Song W、Perrimon N。肌肉粒線體興奮作用透過系統性抑制胰島素訊號傳導促進壽命。 細胞。 2013;155(3):699-712。 土井:10.1016/j.cell.2013.09.021

什皮爾卡·T,海恩斯·CM。 粒線體 UPR:機制、生理功能及其對老化的影響。 Nat rev mol 細胞生物學。 2018;19(2):109-120。 土井:10.1038/nrm.2017.110



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