長壽文章

抑制細胞老化:活化老化細胞監視系統可能有助於對抗肥胖和與年齡相關的疾病

抑制細胞老化:活化老化細胞監視系統可能有助於對抗肥胖和與年齡相關的疾病

“忘記死亡的殭屍細胞” ——雖然這聽起來像是一部新的低成本科幻電影的前提,但這些「行屍走肉」的細胞在人體內經常出現,並且隨著年齡的增長、壓力或慢性疾病而積累得更多。 這些功能失調的殭屍樣細胞也被稱為衰老細胞,它們會經歷不可逆的生長停滯,但仍保留在體內,並留下一系列發炎細胞碎片。 

儘管許多研究已經測試了 senolytics(從體內去除衰老細胞的藥物或化學物質)的使用,但這些化合物往往沒有特定的目標,導致非衰老細胞的意外清除並增加副作用的風險。 阿羅拉(Arora)及其同事撰寫的一篇新論文旨在透過增強我們身體清除衰老細胞的內部能力來規避這個問題,而不是依賴外部化合物來完成這項工作。 最近發表在期刊上 Med加州大學舊金山分校的這個研究小組使用一種基於脂肪的分子來激活一種稱為不變自然殺傷T 細胞(iNKT) 的特定類型的免疫細胞,從而提供了一種清除衰老細胞的有針對性的方法。 

由於 iNKT 細胞具有感知 DNA 損傷的天然能力,因此它們可以嗅出衰老細胞並消除它們,為我們提供了內部衰老監視系統。 然而,iNKT 細胞的數量和品質都會隨著年齡的增長而下降,使衰老細胞積累得更快並導致疾病。 透過這項開創性的研究,Arora 和同事展示瞭如何刺激這種自然防禦系統可以清除衰老細胞,而不會產生抗衰老藥物的潛在副作用,從而為基於免疫療法治療衰老和與年齡相關的慢性疾病打開了新的大門。

尋求細胞老化監測

除了在體內自然存在之外,iNKT 細胞還具有兩個吸引 Arora 及其同事用於清除衰老細胞的特徵。 首先,iNKT 細胞都具有相同的獨特受體——這意味著它們可以被特異性地靶向和激活,而不會觸發其他細胞的活化。 正如通訊作者 Anil Bhushan 博士所說”,“使用 iNKT 靶向療法可以利用其精緻的、內置的特異性。” iNKT 細胞的第二個有益屬性是它們的壽命很短,導致它們在一段時間的活動後回到休眠狀態。 這確保它們不會以無限期和不受控制的方式殺死細胞。

首先,阿羅拉和同事尋找表現出衰老細胞累積的特定組織,在小鼠的脂肪細胞中發現了大量的殭屍樣細胞。 由於肥胖也會引發iNKT 活性下降,類似於老年時發生的情況,因此研究小組使用肥胖小鼠模型來測試衰老細胞清除率,使用一種名為α-半乳糖苷神經酰胺(αGalCer) 的脂質化合物來活化iNKT 細胞。 

iNKT 細胞可作為發現和消除衰老細胞的內部監視系統。

iNKT 細胞可作為發現和消除衰老細胞的內部監視系統。

殺死殭屍細胞以啟動健康

加州大學舊金山分校團隊用 αGalCer 治療肥胖小鼠,看看 iNKT 細胞活化是否可以調節它們的衰老細胞累積。 正如預期的那樣,飲食引起的肥胖小鼠的脂肪組織中的衰老細胞明顯多於瘦小鼠。 用 αGalCer 處理後,這些老化細胞被有效清除,顯示這種脂質化合物增強了 iNKT 細胞的活性及其老化監視能力。

使用 iNKT 活化 αGalCer 治療的肥胖小鼠的代謝標記物也顯著改善,包括更好的葡萄糖耐受性、更低的空腹血糖和改善的胰島素敏感性。 這表明 iNKT 活化不僅可以清除衰老細胞,而且還可能治療代謝相關疾病,包括肥胖和第 2 型糖尿病。 

最後,Arora 及其同事在患有特發性肺纖維化 (IPF) 的小鼠中測試了 iNKT 激活,IPF 是一種慢性致命疾病,會導致肺部疤痕和功能障礙。 他們發現,活化這些小鼠的 iNKT 細胞成功地消除了它們的衰老細胞積累,減少了肺部纖維化,並提高了它們的存活率。 由於 IPF 的預後很差,平均生存期只有幾年,因此透過清除衰老細胞來延長壽命的能力對於全世界 100,000 名患有這種疾病的人來說可能是無價的。

騎自行車的人; 這些結果為使用新的免疫療法治療與衰老細胞堆積相關的年齡相關疾病鋪平了道路,並可能為治療衰老本身鋪平道路。

思考 iNKT-ing 的未來

基於脂質的分子 αGalCer 活化 iNKT 細胞的獨特特異性引入了一種清除細胞老化的新方法。 有了這些結果,阿羅拉和同事為使用新的免疫療法治療與衰老細胞堆積相關的年齡相關疾病鋪平了道路,並可能為治療衰老本身鋪平道路。 初步臨床研究發現,αGalCer 是一種耐受性良好、副作用最小的治療方法,與目前在長壽研究中測試的許多 senolytic 雞尾酒療法相比,提供了更安全的選擇。 

然而,我們還得拭目以待,看看這些令人印象深刻的結果是否能轉化為人類。 資深作者 Bhushan 博士最近與他人共同創立了一家名為 Decidious Therapeutics 的公司,希望在未來幾年內開始涉及 iNKT 激活的臨床試驗,並將這些初步發現轉化為針對年齡或衰老相關患者的現實療法。疾病。 正如作者總結的那樣,「我們的結果提供了第一個證據,證明iNKT 細胞可以消除這兩種不同模型(肥胖和IPF)中的衰老細胞,在這兩種模型中,組織功能障礙取決於衰老細胞的積累。” 

參考: 

Arora S、Thompson PJ、Wang Y、Bhattacharyya A、Apostolopoulou H 等。 不變的自然殺手 T 細胞協調清除老化細胞。 醫學 (2021)。 https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.04.014



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