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科學家鑑定出可預測未來癡呆風險的血液蛋白

科學家鑑定出可預測未來癡呆風險的血液蛋白

我們的血液是資訊的高速公路。 血漿是血液的液體成分,就像各種分子可以通過的道路。 在這條血流路徑上,蛋白質是主要的載體之一。

幾種蛋白質的血液水平與阿茲海默症和癡呆症的風險有關。 然而,我們對癡呆症發生前幾年血漿中蛋白質的全面變化知之甚少。 了解癡呆症發病前血漿蛋白質水平的變化可以深入了解疾病生物學,並突出新的生物標記和乾預途徑。

透過觀察數千名老年人,其中大多數身體健康,其餘患有癡呆症, 約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員發現了 38 種與失智症相關的蛋白質。 透過對近 20 年前中年期間收集的血漿進行測量,其中 16 種也與晚年失智症風險相關。 

沃克及其同事的這項研究不僅為癡呆症發病前可能發生的生物學變化提供了新的見解,而且還提供了標記物和潛在的藥物標靶。 “我們發現的其中一些蛋白質只是疾病可能發生的指標,但其中一部分可能具有因果關係,這是令人興奮的,因為它提高了未來治療針對這些蛋白質的可能性,” 研究資深作者 Josef Coresh,醫學博士、博士、MHS。 

預測大腦健康的途徑

已有研究檢查了與癡呆症相關的基因活性(導致蛋白質的產生)。 然而,蛋白質與疾病的關係比基因活性更直接。 因此,調查蛋白質變化可能為癡呆症風險提供新的見解。

但是,研究與癡呆和阿茲海默症相關的蛋白質的想法並不是一個新概念。 有幾項研究著眼於阿茲海默症患者和非失智症老年人之間的蛋白質差異。

儘管這些研究提供了豐富的信息,但它們受到樣本量不大和技術挑戰的限制,只能對人類蛋白質組的一小部分(我們所有蛋白質的集合)進行調查。 此外,迄今為止,癡呆症的血漿蛋白質體學研究還無法確定癡呆症發病前幾年是否存在蛋白質體學特徵。

科學家鑑定出可預測未來癡呆風險的血液蛋白

確定預測大腦問題的蛋白質

在這項研究中,walker 及其同事測試了蛋白質水平的廣泛變化是否可以(1)在癡呆症發病前許多年在血液中檢測到,以及(2)用於更好地了解癡呆症臨床前階段改變的分子途徑。 目前的研究利用能夠同時評估數千種循環蛋白的新技術,採用一種新的、相對公正的方法來發現基於血液的癡呆生物標記物,其中一些也可能是致病介質。

Walker 及其同事在美國社區動脈粥狀硬化風險 (ARIC) 研究的大量混血社區老年人樣本中,研究了 4,877 種蛋白質的血漿水平與癡呆風險之間的關係。 Walker 及其同事發現 38 種獨特蛋白質的水平與接下來 5 年的失智症風險有顯著相關。

在近 20 年前採集的血液中進行測量時,這 38 種蛋白質中的近一半也顯示出與一組不同的癡呆症病例有很強的相關性。 更重要的是,其中一些關聯透過在不同大陸的人群中得到驗證而進一步加強。 為此,他們在另一項名為「年齡、基因/環境易感性(ages)-雷克雅未克研究」的研究中證實,其中許多蛋白質與失智症風險有關,這是一項歐洲(冰島)基於社區的前瞻性隊列研究。

耕耘治療目標

此外,沃克及其同事分析了與癡呆症相關的蛋白質,以表徵與癡呆症風險相關的生物機制和調控途徑。 他們利用大腦成像將這些蛋白質與大腦結構完整性標記和與阿茲海默症相關的分子疾病特徵聯繫起來。

利用外部聯盟已發表的研究,他們也研究了癡呆相關蛋白與阿茲海默症之間的因果關係,以確定新的潛在治療標靶。 特別是,兩種失智症相關蛋白(svep1 和血管抑制素)與阿茲海默症有因果關係。

SVEP1 是一種免疫相關的細胞黏附蛋白,被發現是更大的癡呆相關蛋白網絡的一部分,其循環水平與易患阿茲海默症的大腦區域萎縮有關。 Walker 及其同事表示:“據我們所知,先前沒有研究證明 SVEP1 蛋白質水平與神經退化性疾病之間存在關聯。”

“這是迄今為止同類中最全面的分析,它揭示了與阿茲海默症相關的多種生物途徑,” 建議的 科雷甚博士。 walker 及其同事提出,顯示(1) 中年和晚年與癡呆風險相關以及(2) 與阿茲海默症脆弱大腦區域萎縮相關的蛋白質(如svep1)應優先用於研究阿茲海默症的治療潛力。 更重要的是,目前已經有針對其中一些高優先蛋白質的藥物。

參考:

Walker, Ka, Chen, J., Zhang, J. 等人。 大規模血漿蛋白質體分析可識別與失智症風險相關的蛋白質和途徑。 自然老化 1, 473–489(2021)。 https://doi.org/10.1038/s43587-021-00064-0



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