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您的肝臟萬歲:最近的研究顯示 nmn 如何支持肝臟健康

Nmn 減輕肝損傷性纖維化

在健康老化方面,肝臟是一個重要但經常被忽視的器官。 隨著年齡的增長,肝功能趨於下降,從而增加了疤痕形成的風險,當肝臟因損傷或發炎而累積異常數量的疤痕組織時,就會形成疤痕。 雖然疤痕本身不會引起任何症狀,但這種疤痕組織的堆積是進展為不可修復的肝損傷的早期指標,當健康組織被功能失調的疤痕組織取代時就會發生這種情況。 肝損傷可能由多種原因引起,但最常見的原因是酗酒、感染和過多的脂肪堆積。 

雖然早期的肝臟疤痕是可逆的,但後期的肝臟損傷是永久性的。 在早期階段,肝臟疤痕會引發肝細胞死亡,增加稱為細胞因子的促炎化合物,並促進肝臟中的氧化壓力——活性氧(ros)的積累,從而損害附近的細胞和組織。 然而,雖然有些藥物可以減緩肝臟健康狀況惡化的進程,但目前還沒有已知的干預措施可以完全逆轉它。 

在一個 2020年11月學習Zong 和同事在細胞和小鼠模型中研究了補充菸鹼醯胺單核苷酸 (NMN) 對肝臟健康的影響。 NMN 是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的前體,NAD+ 是一種重要分子,其水平隨著年齡的增長而逐漸下降。 如果這種 NAD+ 增強劑能夠阻止早期肝損傷的進一步發展,那麼每年數以千計的高度致命的晚期疾病病例中的許多病例都可以得到預防。 

當事情變得艱難時,肝臟就會變得更堅強

肝臟疤痕的特徵是細胞外基質 (ecm) 沉積增加,這是一種複雜的三維網絡,主要由支持附近細胞生長和代謝的蛋白質組成。 雖然 ecm 最常見的是增強軟骨、關節和骨骼健康,但這種結構系統也存在於所有器官和組織中。 儘管 ecm 對肝臟有益,因為它有助於信號傳導並為細胞生長提供空間,但異常高的 ecm 沉積會導致疤痕和堅韌結締組織的形成。

除了增加肝臟中存在的 ecm 量外,疤痕肝臟組織還改變了 ecm 成分,如高度剛性的纖維狀膠原蛋白的增加所示。 雖然這些不靈活的蛋白質有助於建造堅固的軟骨和骨骼,但它們對肝臟有害。 

稱為肝星狀細胞 (hsc) 的特殊細胞是肝臟 ecm 的主要產生者,當它們過度活化時會促進疤痕形成。 這些肝細胞透過活化 tgf-β1 來加劇損傷後的炎症,tgf-β1 是一種在肝損傷到纖維化疤痕形成過程中發揮重要作用的蛋白質。 高水平的 tgf-β1 會導致 hsc 過度激活,形成發炎惡性循環和肝臟健康狀況下降。 

Nmn 支持小鼠肝臟健康

Nmn 為小鼠帶來益處 

廣泛的研究發現,增加 nad+ 水平可以顯著改善許多器官的功能,包括心臟、肝臟、腎臟和骨骼肌。 此外,透過補充 nmn 來增強 nad+ 可延長小鼠的壽命。 這些研究促使 zong 及其同事研究 nmn 是否可以緩解纖維化肝臟的功能障礙。 

在這項研究中,研究人員團隊首先研究了補充 nmn 對誘發肝臟疤痕的年輕雄性小鼠的影響。 為小鼠提供每公斤體重 500 毫克的 nmn 後,肝臟健康指標顯著改善。 接受 nmn 的小鼠肝臟中膠原蛋白沉積水平降低,這表明纖維化組織減少。

此外,接受nmn 治療的小鼠的α-平滑肌肌動蛋白(α-sma) 和白細胞介素6 (il-6)(一種發炎細胞因子)水平較低,α-平滑肌肌動蛋白(α- sma) 是hsc 活化的可靠標記物。 最後,nmn 降低了血清 ast 和 alt 水平,這兩種肝臟酵素在血液中因肝損傷或發炎而升高。 這些標記物和蛋白質的總體減少表明補充 nmn 可以預防肝臟疤痕形成——至少在小鼠中是如此。 

阻止細胞的肝臟損傷 

接下來,研究小組評估了 nmn 對人類 hsc 肝臟疤痕模型的治療效果。 實驗有兩個主要發現:首先,nmn 抑制了 tgf-β1 的分泌,tgf-β1 是一種顯著增加纖維化和 ecm 合成的細胞激素。 這種促纖維化蛋白的減少會減少 hsc 的激活,從而阻止纖維化的發展。 

其次,nmn 治療增加了細胞 15-pgdh 的水平,15-pgdh 是一種 nad 依賴性酶,在氧化壓力下會降解。 雖然肝損傷後 tgf-β1 增加的細胞中 15-pgdh 減少,但 nmn 治療提供了相反的效果,減弱了氧化壓力誘導的這種酶的減少。 值得注意的是,15-pgdh 抑制 hsc 活化,降低肝組織纖維化的風險。

將研究成果轉化為人類

這項研究對患有肝臟​​疤痕的人類意味著什麼? 現在下結論可能還為時過早,但這些結果對於使用補充性 nmn 來減輕可能導致更嚴重狀況的肝臟疤痕組織堆積來說是令人鼓舞的。 由於肝臟疤痕的早期階段是可逆的,但後期的損害則不可逆轉,因此這項研究的影響可能是廣泛的,可以防止成千上萬的人發展到肝臟健康狀況不佳的不可挽回的階段。 然而,一如既往,需要對人類進行更多研究。 


參考: 

Fabregat I、Moreno-Càceres J、Sánchez A 等人。 TGF-β 訊號傳導與肝臟。 FEBS J. 2016;283(12):2219-2232。 土井:10.1111/2月13665

威爾斯·rg。 [肝臟]細胞外基質的細胞來源 臨床肝病. 2008;12(4):759-viii。 土井:10.1016/j.cld.2008.07.008

宗z,劉j,王寧,等。 菸鹼醯胺單核苷酸透過促進 pge2 降解抑制肝臟星狀細胞活化,從而防止肝臟[疤痕形成]。 自由基生物醫學。 2020; S0891-5849(20)31626-9。 土井:10.1016/j.freeradbiomed.2020.11.014



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