長壽文章

強大的粒線體:矯正細胞能量發源地的不平衡如何支持小鼠的體重管理和新陳代謝

強大的粒線體:矯正細胞能量發源地的不平衡如何支持小鼠的體重管理和新陳代謝

在過去四十年裡,肥胖率增加了兩倍,美國近四分之三的成年人現在被歸類為超重或肥胖。 作為社會最嚴重的公共衛生問題之一,體重不健康每年導致全球 400 萬人過早死亡,更不用說隨之而來的巨大社會經濟負擔。

由於目前市面上的許多減肥藥物要么會產生明顯的副作用,要么療效較低,因此醫生和患者都希望找到新的療法,從而實現有意義且安全的減肥效果。 現在,加州大學歐文分校的研究人員發現,一個解決方案可能在於我們細胞的能量發源地——粒線體。 發表於期刊 Embo分子醫學Jayashankar 及其同事透過一系列巧妙的實驗展示了一種小化合物如何改變這些細胞電池組的網絡,從而改善肥胖小鼠的體重並減少代謝異常。

我們細胞發電機的動力學

粒線體是高度動態的細胞器(本質上是細胞內的「小器官」); 它們會根據裂變和聚變等關鍵過程改變形狀和大小。 兩者都是粒線體動力學的重要方面,但履行不同的職責。 

融合透過融合粒線體部分來創造健康的完整粒線體,有助於減少細胞壓力。 相反,裂變會分解粒線體以產生新的細胞器,這可以幫助去除受損的粒線體並促進程序性細胞死亡,即細胞凋亡。 然而,身體壓力導致過度裂變,導致粒線體斷裂——粒線體碎片無法完全發揮功能。 過度破碎會增加稱為活性氧的有害化合物的產生,並與代謝功能不良和不健康的體重有關。 

考慮到這一點,jayashankar 及其同事申請了一種小分子的專利,該小分子旨在抑製線粒體裂變,線粒體裂變的發生是為了應對在美國和世界範圍內日益普遍的不健康高脂肪飲食。   

新型化合物可矯正粒線體動力學

   

新型化合物可矯正粒線體動力學

這種新型化合物 sh-bc-893 是一種合成鞘脂(一種為細胞膜提供結構支撐的脂肪),可抑製粒線體裂變所必需的多種途徑。 作為 描述 資深作者、UCI 校長研究員兼發育與細胞生物學教授Aimee Edinger 表示:「我們的研究使用小分子同時重塑多個組織中的粒線體,扭轉[不健康的體重]並糾正[代謝],即使小鼠繼續進食不健康的飲食。

首先,jayashankar 和同事在一項基於細胞的實驗中研究了粒線體的健康狀況。 暴露於大量脂肪的小鼠細胞會出現嚴重的粒線體裂變。 添加sh-bc-893後,粒線體片段減少,顯示該化合物破壞了過度裂變。 粒線體碎片會產生更多的活性氧(ros)和細胞應激,從而擾亂新陳代謝和體重管理; 接受 sh-bc-893 的細胞受到保護,免受這些破壞。

對抗裂變並掌控新陳代謝

接下來,研究小組測試了 sh-bc-893 對餵食高脂飲食的小鼠的影響,這些飲食旨在誘發不健康的體重和代謝功能受損。 在一生中大部分時間都採用這種不健康飲食的年輕雄性肥胖小鼠中,sh-bc-893 的單次治療使大腦、肝臟和脂肪組織中線粒體的動態和形態(形狀、大小和結構)正常化。

體重不健康的另一個驅動因素是瘦素和脂聯素激素之間的不平衡——較高的瘦素和較低的脂聯素與體重增加、食物攝取量增加和新陳代謝功能失調有關。 在肥胖小鼠中,單一劑量的 sh-bc-893 使這些荷爾蒙正常化,增加脂聯素並減少瘦素。 瘦素的下降引發了整體食物攝取量的減少,這種減少持續了 18 小時,並且沒有導緻小鼠在第二天因增加攝取量而過度補償。 

調節瘦素訊號被認為是維持健康體重的重要組成部分。 正如加州大學爾灣分校 (uci) 發育和細胞生物學系的共同主要作者、前研究生研究員 elizabeth selwan 所說, 描述」 ,「瘦素和脂聯素激素的不平衡......對試圖減肥的人來說是一場艱苦的戰鬥。許多代謝疾病有關。

研究團隊接著將肥胖小鼠分為三組—較低劑量的 sh-bc-893、較高劑量的 sh-bc-893 和安慰劑。 經過四週的治療後,安慰劑組的體重繼續增加,而每週接受三劑 sh-bc-893 的兩組儘管仍保持高脂飲食,但體重卻顯著減輕。 儘管較高劑量組確實顯示出更多的體重減輕,但較低劑量對於體重減輕來說是足夠的且具有臨床意義。 

最後,他們研究了這種化合物在補充有氧運動時如何影響體重,發現這種組合增強了有益效果,並且比單獨使用任何一種治療方法產生更顯著的體重增加。 

新型化合物可矯正粒線體動力學

扭轉局面 

這項研究的結果對於數百萬與體重作鬥爭的人來說是非常令人鼓舞的。 然而,這些結果是否會轉化為人類仍不確定,因為這項研究僅針對年輕雄性小鼠進行。 但是,由於粒線體裂變的不平衡已被充分證明會導致代謝健康狀況不佳,因此這種安全且耐受性良好的化合物可能會使肥胖人類受益。 

飾演 艾丁格 結論 在這項概念驗證研究中,“這種化合物通過一種新穎的作用方式起作用——如果它對人類安全有效,它將提供一種新的減肥策略,也可以與其他治療相結合。”

參考: 

Vaishali Jayashankar、Elizabeth Selwan、Sarah E Hancock 等。 藥物樣鞘脂 SH-BC-893 對抗神經醯胺誘導的粒線體裂變。 Embo分子醫學, 2021 年; 13(8)DOI:10.15252/emmm.202013086



較舊的帖子 較新的帖子