長壽文章

對長壽的新見解:器官特異性代謝改變如何導致衰老

對長壽的新見解:器官特異性代謝改變如何導致衰老

儘管近年來長壽研究取得了所有進展,但代謝變化和功能障礙仍然是老化難題中尚未充分研究的部分。 該研究領域也稱為代謝組學,著眼於促進代謝或代謝副產品的小化合物的全面變化。 加入大規模研究基因和蛋白質的基因組學和蛋白​​質組學行列,代謝組學是最新加入的“組學”,評估這些稱為代謝物的小分子如何隨著衰老和各種疾病狀態而變化。 

人類含有數千種代謝物,其作用範圍從蛋白質和脂肪分解到發炎的免疫反應。 然而,代謝組差異很大——無論是因人而異,還是從出生到老年。 隨著年齡的增長,眾所周知,一些代謝物會積累,而另一些代謝物則會減少,但一套全面的與年齡相關的代謝生物標記尚未確定。

在最近發表的一項研究中 生物分子奧地利的研究小組的目的就是要實現這一目標——發現並比較年輕和老年小鼠之間的完整代謝特徵。 張和同事找出了一組隨年齡變化的強大的組織特異性代謝物,使研究團隊能夠充分捕捉老年小鼠的代謝特徵。 有了這些結果,研究人員距離闡明人類年齡相關疾病的代謝原因和潛在治療方法又更近了一步。 

代謝失調導致器官損傷和功能障礙

越來越多的證據表明,代謝變化不僅僅是老化的結果,而且這些代謝變化可以驅動老化過程本身。 慢性病的風險隨著年齡的增長而增加,80% 的老年人患有一種或多種慢性病。 儘管許多這些疾病的症狀和表現有很大差異,但它們在某種程度上具有代謝功能失調的共同點。 

在這項研究中,張和同事確定了六個不同器官中發生的代謝變化:大腦、心臟、腎臟、肺、肝臟和脾臟。 在比較了年輕和老年小鼠(分別相當於人類年齡的約20 歲和70 歲)的代謝物後,研究小組對與年齡相關的器官損傷和功能障礙所涉及的一系列代謝物有了新的見解。

在這項研究中,張和同事確定了六個不同器官中發生的代謝變化:大腦、心臟、腎臟、肺、肝臟和脾臟。

拓展新的衰老生物標記

研究人員注意到衰老小鼠代謝組的一個方面涉及它們如何分解或分解代謝氨基酸(蛋白質的組成部分)。 其中三種結構單元——異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸,也稱為支鏈氨基酸(BCAA)——被發現隨著年齡的增長而發生顯著變化。 儘管支鏈胺基酸在飲食中很重要,但先前的研究發現,血液中支鏈胺基酸水平升高與 阿茲海默氏症、2 型糖尿病,以及 心血管疾病

據認為,BCAA 分解代謝的減少可能會透過破壞神經元和心肌細胞(心肌細胞)中的自噬作用(我們身體回收或去除受損或有毒細胞或細胞部分的方式)來影響老化。 自噬活性降低被認為是衰老的標誌,並且與許多(如果不是全部)慢性和年齡相關疾病有關。 在這項研究中,在老化小鼠的大腦、心臟和肺部中發現了高水平的支鏈氨基酸代謝物,這進一步證明支鏈氨基酸升高可能是評估衰老和與這些器官相關的疾病的有前途的生物標誌物。

找到延長壽命的代謝物 

在老年小鼠的器官中,其他幾種與對抗發炎和可能延長壽命有關的代謝物也發生了變化。 首先,老化的腎臟的琥珀酸水平要低得多,這種化合物在幫助我們細胞的粒線體以 ATP 形式產生能量方面發揮著至關重要的作用。 琥珀酸也被發現可以激活其他物種中與長壽相關的特定基因,從而增強對壓力的抵抗力並延長壽命。 儘管低琥珀酸水平以前被認為與其他疾病有關,包括高血壓和肝損傷,但這項研究表明,琥珀酸在老化過程中可能比以前認為的更重要,尤其是在腎臟中。 

接下來,老化小鼠的肝臟和肺部表現出低水平的兩種抗發炎代謝物—菸鹼醯胺和肌苷。 菸鹼醯胺是維生素 B3 的一種形式,由 NMN(菸鹼醯胺單核苷酸)的一部分組成。 NMN 是 NAD+ 的前體,NAD+ 是我們所有細胞中的關鍵輔酶和生物能分子; NAD+ 水平低與衰老和與年齡相關的疾病有關。 健康水平的肌苷是一種有助於將遺傳密碼轉化為蛋白質的化合物,可調節免疫和發炎反應。 由於老化和許多慢性疾病的根源在於炎症,低肌苷水平可能會增加發炎途徑,並進一步導致這些器官的損傷或疾病。

最後,六個器官中的五個(不包括肺)顯示出低尿苷水平,尿苷是一種核苷酸化合物,構成RNA分子,攜帶DNA合成蛋白質的指令。 不同器官之間尿苷水平的相似性表明,這種代謝物的低水平可以用作組織特異性和全身衰老的生物標記。 先前的研究發現,足夠的尿苷水平與減少發炎和改善神經系統疾病有關。 這可能是因為尿苷可以減少細胞老化——當細胞經歷不可逆的細胞週期停滯,失去功能但保留在體內時。 然後衰老細胞分泌發炎化合物並對附近組織造成損害。 先前的研究 研究發現,細胞老化的增加會減少尿苷等核苷酸的產生,而尿苷可能會損害 DNA 的複製和修復,並顯著促進老化。

掌握代謝組的未來 

透過揭示老年小鼠中觀察到的這些組織特異性代謝變化,張和同事確定了幾種重要的生物標記物,未來的藥物幹預措施可以針對這些生物標記來預防或減緩與年齡相關的疾病— —或衰老本身。 儘管與其他「組學」相比仍處於起步階段,但代謝組學研究正在成為了解我們的器官如何以及為何老化的強大工具。 以這項研究為起點,以及描繪老年人和動物的代謝特徵的未來研究,我們可能很快就能確定和監測體內每個器官的年齡,並提供針對組織的治療來對抗其衰老。隨著年齡的成長而衰退和功能障礙。 

參考: 

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