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新開發的生物「時鐘」揭示了老化的免疫學跡象,以及如何減緩這種滴答聲

新開發的生物「時鐘」揭示了老化的免疫學跡象,以及如何減緩這種滴答聲

我們知道我們的免疫系統對我們的健康起著至關重要的作用。 從保護我們免受有害入侵者的侵害,到幫助我們治癒輕微的(如紙傷)和重大的(如手術),健康的免疫系統可以確保我們的安全和功能良好。 但鮮為人知的是,我們的「免疫年齡」可能與出生證明上顯示的年齡不同,而這種免疫年齡與發炎密切相關。 儘管急性發炎是必要且有益的——如果沒有它,輕微的紙傷可能會變成致命的感染——但更有害的是慢性、全身性發炎。 

在本月發表的一項研究中 自然 阿吉ngSayed 和同事開發了一種新型生理時鐘,可以根據慢性發炎的生物標記評估我們的免疫系統老化的速度。 史丹佛大學和巴克老化研究所的研究小組確定了加速我們的免疫和發炎年齡的蛋白質和模式,將時鐘命名為 iAge。 (不,它不是蘋果的最新產品,儘管它確實利用了同樣多的基於演算法的人工智慧!) 

我們的免疫時鐘如何滴答作響

發炎在細胞、組織和器官老化的發生和進展中發揮關鍵作用。 儘管我們知道全身發炎對健康有害並加速衰老,但目前還沒有標準化的生物標記來表徵這種發炎年齡——直到現在,還沒有 iage 時鐘。 

在這項研究中,sayed 和同事觀察了1,001 名年齡在8 歲到96 歲之間的人的血液樣本中的50 種免疫和發炎標記物。和免疫功能的指標,以及這些指標如何影響慢性發炎和免疫功能。 

健康研究的首要重點之一是多重發病——一個人同時存在多種健康狀況,反映出細胞和器官損傷的累積增加。 在該模型中,60 歲以上成年人較高的 iage 與多重發病率之間存在很強的相關性,這可能是免疫年齡對不良健康狀況的影響的基礎。 在較小的老年亞組中,研究小組發現,基線測量的 iage 可以高度預測七年後的虛弱和全因死亡率,甚至比日曆年齡更具預測性。 

此外,較高的 iage 分數與免疫細胞老化標記的增加有關,這是一種不可逆的細胞生長停滯狀態,使細胞處於類似殭屍的狀態。 這會導致體內細胞保持功能障礙,但會留下一系列附帶損傷,進一步加劇發炎。

發炎生物標記預測心臟損傷

研究人員發現一種免疫生物標記與 iage 和多病性最顯著相關—cxcl9。 這種小蛋白質是一種趨化因子,是一種特定類型的細胞激素(信號分子),可將細胞吸引到感染部位並增加促發炎基因的活性。 cxcl9 水平較高與 iage 較高和心血管系統老化標記增加密切相關。 

Cxcl9 水平在 60 歲左右開始增加,甚至在一些被歸類為「極其健康」的老年人中也是如此。 在這些老年人中,較高的 cxcl9 水平與不良的心臟相關生物標記有關,包括心臟重塑的增加——心臟大小和形狀因損傷而發生的變化。 

他們的心臟也表現出較高的脈搏波速度,反映了動脈厚度和器官損傷。 與傳統危險因子(如膽固醇)相比,這些生物標記往往能更好地預測未來心血管相關事件,這表明 cxcl9 可能是評估健康成年人早期心血管風險的潛在治療標記。 

Cxcl9 抑制心血管健康

Cxcl9 抑制心血管健康

此外,在實驗室培養的老化內皮細胞(血管和心臟內襯的單層細胞)中發現了較高含量的 cxcl9。 內皮損傷在與年齡相關的心臟病的發展中起著至關重要的作用。 由於這種損害可能先於心血管老化的其他跡象,因此儘早針對它可以延緩這些情況的發生,並可能產生具有臨床意義的影響。 

研究團隊還發現,抑制細胞培養物中的 cxcl9 可以挽救並逆轉動脈功能障礙,這表明針對該分子可能對高 iage 患者的心臟健康有益。 最後,sayed 及其同事比較了年輕小鼠與老年小鼠的 cxcl9 水平,發現老年小鼠的這種趨化因子水平顯著較高,同時內皮功能受損。

正如作者在發表的論文中所述,「我們證明 cxcl9 是血管功能和細胞衰老的主要調節因子,這表明針對 cxcl9 的療法可用於預防血管系統和其他生理系統與年齡相關的惡化。」。

隨著年齡的增長,看著時鐘

隨著年齡的增長,看著時鐘 

透過 iage 結果以及簡單的血液測試,可能很快就能更容易地判斷誰面臨免疫老化風險增加,免疫老化與內皮損傷和隨後的心血管相關疾病密切相關。 與其他生理時鐘相比,來自這種基於免疫和發炎的時鐘的資訊可能更可行,可以提供可操作的結果,從而可以延長老年人的健康壽命——不患慢性病的壽命。 例如,降低 cxcl9 水平可能比改變 dna 模式的化學修飾(如表觀遺傳時鐘)更簡單

弗曼博士 總結 他們的工作中指出,「將生物學引入我們完全公正的方法中,使我們能夠確定幾個指標,包括一種與年齡相關的全身性慢性發炎和心臟老化有關的小型免疫蛋白。我們現在擁有檢測功能障礙的方法和一條途徑在全面病理發生之前進行幹預。

參考: 

Sayed, N.、Huang, Y.、Nguyen, K. 等人。 基於深度學習的發炎老化時鐘(iAge)可追蹤多病、免疫老化、虛弱和心血管老化。 自然老化 1, 598–615 (2021)。 https://doi.org/10.1038/s43587-021-00082-y



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