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NMN 與生育能力:增強 NAD+ 能否支持女性生育能力?

NMN 與生育能力:增強 NAD+ 能否支持女性生育能力?

由於女性現在比前幾代人等待生育的時間更長,因此 35 歲以上人群的不孕率更加引人注目,並且近幾十年來有所增加。 儘管不孕症的原因有很多,例如體重過重、荷爾蒙失衡和毒素暴露過多等,但高齡產婦是無法懷孕或維持懷孕的主要原因。 

通常,一旦女性到了 30 歲出頭到中期,存活卵細胞的數量和自然懷孕的機會就會逐年下降。 但這並不是一個失敗的事業,新的研究表明,幾種生活方式的改變或補充劑可能會有所幫助——包括 nmn。

Nad+ 和女性生育力:有什麼關聯?

卵母細胞-在完全成熟為可受精卵之前的未成熟卵細胞-不是自我更新細胞。 正如許多人聽到的那樣,女性出生時的卵子數量將是她有史以來的最高數量。 由於卵細胞數量有限,並且逐年減少,因此女性的生育能力很大程度上取決於她留下的卵母細胞的數量和質量。

但是,雖然沒有辦法增加卵母細胞的數量,但對動物的研究表明,我們可能能夠提高剩餘卵母細胞的質量以支持生育能力,而複合物nad+(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)很可能參與其中。

Nmn(菸鹼醯胺單核苷酸)是 nad+ 的前體,nad+ 是我們幾乎每個細胞(包括卵母細胞)所需的必需輔酶。 nad+ 的減少與加速老化和疾病發展有關。 相反,以 nmn(或 nr)等前驅物維持健康的 nad+ 儲存與心臟、認知、肌肉、代謝和骨骼健康有關,進而與生殖功能相關。

隨著 nad+ 水平的降低,卵母細胞的品質和數量也會下降。 老化的卵母細胞會損害卵泡發育、排卵率和卵母細胞成熟,導致生育能力低。

此外,生育力低下的女性粒線體功能障礙和氧化損傷(稱為活性氧(ros)的有害分子的累積)的發生率也會增加。 過多的 ros 累積會導致 dna 損傷和隨後的細胞死亡(包括卵母細胞),從而擾亂與受精和懷孕相關的多個過程。

NMN 與生育能力:增強 NAD+ 能否支持女性生育能力?

最新研究:nmn 可以支持女性生育嗎? 

過去幾年出現了一些關於 nmn 和女性生育力的研究。 這些研究提供了令人信服的證據,表明 nmn 或其他 nad+ 前體可能能夠阻止與年齡相關的女性生育力下降,而這種下降以前被認為是不可逆轉的。 

A 2022 學習 出版於 生醫藥 使用深度學習和人工智慧模型相結合來檢測年輕和年長小鼠卵母細胞的細胞變化,其中一些年長小鼠接受補充 NMN。 12 個月大時,這些小鼠被認為是中年,如果換算成人類年齡的話,大約是 40 歲出頭。 

來自雪梨新南威爾斯大學的研究小組使用他們的模型來識別卵母細胞的細胞特徵,發現接受 nmn 治療的老年小鼠的卵母細胞中有 60% 被歸類為具有「年輕」形態。 這意味著它們的卵母細胞的形狀、結構、形態和大小與接受nmn後的幼鼠相同。

使用卵母細胞形態來確定生育能力讓人想起使用生物年齡而不是實際年齡來評估內部健康狀況,這項研究表明,提高 nad+ 水平可以部分將卵母細胞恢復到年輕的形態。 

其他 學習 2020 年發表在期刊上 細胞報告 在 NMN 和女性生育力方面也取得了有希望的結果。

在這項研究中,16 至 17 個月大(相當於人類年齡約 50 至 54 個月)的雌性小鼠接受了為期 10 天的 nmn 補充。 不出所料,與年輕小鼠相比,老年小鼠的卵母細胞質量較低,包括能夠成為成熟卵的卵母細胞數量少得多,而破碎的卵母細胞數量較多,這些卵母細胞成熟和成功受精的可能性較小。

然而,在混合物中添加 nmn 顯著改善了老年小鼠生育能力的幾個方面,包括:

  • 竇卵泡數量增加, 容納卵母細胞的液體狀囊,是卵巢儲備(未來卵子供應)的衡量標準
  • 改善紡錘體染色體結構, 防止遺傳染色體疾病
  • 改善皮質顆粒 (cg) 分佈, 這可以防止致命的多精症(當一個卵子與多個精子受精時)
  • 托伐他汀水平升高, 這有助於精子結合
  • 改善粒線體功能, 從「定位錯誤的粒線體」(功能受損的跡象)從 40% 減少到 24% 以及粒線體膜電位(對於產生 ATP 至關重要)的增加來看,這一點可見一斑。
    • 增加 atp 產量 卵母細胞內 
    • 減少氧化壓力 並降低卵母細胞中的ROS水平 
    • Sirt1 活性增加,一種與長壽相關的沉默調節蛋白,其水平較低 想法 從而影響不孕不育。 

      好像這樣還不夠,也許最重要的是 接受 nmn 治療的老年小鼠在其窩中產下較多的幼仔。

      儘管 nmn 並未將老年雌性小鼠的出生率提高到年輕小鼠的出生率(畢竟它不是時間機器),但它導致活產率顯著高於未補充補充劑的老年小鼠。

      作者指出,nmn 治療僅增加了第一窩幼仔的數量,這表明本研究中使用的短期 10 天治療僅使卵母細胞受益約一個月。 然而,目前還不清楚這些結果如何轉化為人類——畢竟,女性不會連續生育後代(或根本沒有生育後代——除非我們談論的是 octomom)。

      這項研究值得注意的一件重要事情是,最初的實驗發現較低劑量的 nmn 比高劑量更有益。 與接受 1,000 毫克/公斤/天的小鼠相比,在較低劑量(200 毫克/公斤/天)下獲得了最大數量的成熟卵母細胞。 這與 先前的研究 研究也發現,較低劑量的 NMN 比高劑量的 NMN 更能改善小鼠的生育標記和卵母細胞品質。 

      老化過程中卵母細胞會發生什麼變化?

      人類卵母細胞在老化過程中的變化涉及多種機制和活動與停滯週期,顯著影響生殖結果。 高齡產婦(ama)和促性腺激素水平升高會導致卵母細胞活力下降、卵毒性增加以及染色體和紡錘體錯位率更高,這表明老化的卵母細胞更容易受到不利影響。

      「fsh oo毒性假說」和「2-hit假說」提出了與高fsh水平和老化相關的不孕症的解釋,強調 卵母細胞質量下降。 老化也會導致對卵母細胞減數分裂和蛋白質穩態至關重要的蛋白質豐度減少, 影響生殖成功.

      此外,體內壓力條件會加速卵母細胞的衰老,並受到以下因素的影響: 輸卵管細胞凋亡和女性應激。 由於克雷布斯循環功能障礙導致能量代謝下降,並透過 NADPH 脫氫和 DNA 修復機制增加進行補償,這是卵母細胞老化的另一個方面,旨在 維持發展能力.

      此外,老化還涉及翻譯效率下降,受到表觀遺傳修飾調節因子變化的影響,影響卵母細胞成熟和 與老化相關的母體因素。 這些變化凸顯了人類卵母細胞老化過程中遺傳、環境和生理因素之間的複雜相互作用,強調了了解這些過程以實現生殖成功和介入的迫切需求。

      還有許多懸而未決的問題,包括為什麼人類和極少數其他動物有生殖後壽命(如“祖母假說”中所述)以及卵母細胞參與多少代謝活動,從而導致這些生殖細胞中潛在的 dna 損傷。 。 這是一個高度活躍的研究領域,許多實驗室有興趣闡明卵母細胞降解背後的機制及其對卵巢功能的影響。 卵巢老化可能是生殖能力喪失的另一個驅動因素,我們現在已經有了一些針對老化的部分解決方案,世界各地的實驗室正在開發更好的方案。

      要點:

      儘管不孕症可能因多種原因(無論是男性還是女性)而發生,但高品質和健康的卵母細胞是成功受精和隨後懷孕的先決條件。 因此,對於數百萬懷孕不成功的人來說,專注於使用 nad+ 前體(例如低至中等劑量的 nmn)來支持女性生育力這一領域可能是一個簡單的解決方案。 

      不僅如此,如果這些結果轉化為人類,則意味著補充 nmn 可以幫助 40 多歲甚至可能 50 多歲的女性保持健康懷孕。 將來,我們可能會發現,隨著母親年齡的增加,使用 nmn 或 nr 等 nad+ 前體可能是支持生育和懷孕的低風險方法。 雖然動物研究令人鼓舞,但我們必須等待臨床試驗,看看 nmn 或其他 nad+ 前體是否確實有益於中年及以上的生育能力。 


      參考: 

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      孔qq,王桂林,安js,等。 排卵後輸卵管變化和雌性壓力對小鼠卵母細胞老化的影響。 再生產。 2021 年 5 月線上發布。

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      趙 h,李 t,趙 y,等。 人類卵母細胞的單細胞轉錄組學:卵母細胞成熟過程中環境驅動的代謝競爭與補償機制。 抗氧化劑和氧化還原訊號。 2019;30(4):542-559。 doi:10.1089/ars.2017.7151



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