長壽文章

Nmn、葡萄糖和腸道:增強腸道中的 nad+ 支持小鼠健康的血糖管理、荷爾蒙和新陳代謝

Nmn、葡萄糖和腸道:增強腸道中的 nad+ 支持小鼠健康的血糖管理、荷爾蒙和新陳代謝

幾乎四分之三 在美國,目前被歸類為超重或肥胖的成年人中,體重超標是一種日益普遍的情況,大大增加了其他健康疾病和死亡的風險。 雖然潛在原因很多,但其中之一就是不健康的體重導致高血糖。 研究人員並不完全確定為什麼體重過重會引起高血糖,但人們認為腸道中荷爾蒙產生功能失調起了一定作用。  

其中一種荷爾蒙稱為 glp-1(胰高血糖素樣勝肽-1),在肥胖族群中顯著減少。 在一個 最近的研究 出版於 內分泌科日本東京慶應義塾大學醫學院的研究人員可能發現了將這些過程連結起來的機制——化合物 NAD+(煙醯胺腺嘌呤二核苷酸)的腸道水平。 在一系列小鼠實驗中,Nagahisa 及其同事展示了 NAD+ 生物合成對於調節 GLP-1 的產生以及維持健康的血糖和代謝功能至關重要。 此外,研究人員還發現,肥胖小鼠在補充NMN(菸鹼醯胺單核苷酸)(NAD+ 的前體)後可以逆轉其代謝異常,這表明使用NAD+ 增強劑可以控制日益嚴重的體重過重問題及其下游影響。 

利用荷爾蒙維持健康體重

Glp-1 是一種天然存在的激素,負責新陳代謝的許多重要面向。 首先,glp-1 透過作用於大腦的食慾中心並減慢胃排空(食物從胃移動到消化道其餘部分的速度)來抑制熱量攝取。 隨著胃排空速度減慢,食物在胃中停留的時間更長,導致飽腹感、食慾抑制和熱量攝取減少。 

Glp-1 還可以促進餐後胰島素分泌,幫助將葡萄糖(糖)從血液輸送到細胞中作為燃料。 相反,無論吃了多少食物,glp-1 產生不足都會導致飢餓感,這會增加體重。 如果沒有 glp-1,胰島素就會減少,血糖就會持續升高,進而增加代謝紊亂的風險。  

胰島素被釋放到血液中以結合葡萄糖
胰島素(綠色)被釋放到血液中以結合葡萄糖(白色)。

Nampt 被證明對於控制血糖是必要的 

在這項研究中,nagahisa 及其同事觀察了沒有任何 nampt(煙醯胺磷酸核糖轉移酶)(一種合成 nad+ 所需的酶)的小鼠中 glp-1 的產生和葡萄糖代謝。 這些小鼠的腸上皮細胞中的 nampt 活性被特別去除,腸上皮細胞是腸壁的單細胞厚層,在腸道和身體其他部分之間提供了物理屏障。 這些小鼠的腸道 nad+ 水平顯著降低,比對照組小鼠低約 45%,顯示 nampt 是腸道 nad+ 生物合成的關鍵調節因子。

此外,nampt 缺失的小鼠在空腹和餐後(餐後)時,胰島素分泌和 glp-1 產生顯著減少,且血糖值較高。 空腹血糖對於建立基線水平和診斷代謝紊亂很重要,而餐後血糖可以更好地代表我們的身體對食物和營養攝取的反應。 然而,體重和整體食物攝取量並未受到影響,基於 glp-1 的減少,這有點令人驚訝。 

Nampt 的缺失也會導緻小鼠消化道的物理變化。 這些包括較短的小腸和結腸,腫脹、增厚以及纖維化疤痕組織的累積——所有這些都會影響吸收並導致消化併發症。 最後,缺乏 nampt 會導致胰高血糖素原活性降低,而胰高血糖素原是一種作為 glp-1 前驅物的蛋白質。 

補充 nmn 可挽救小鼠代謝異常

在 nampt 缺失的小鼠中觀察到的變化表明,腸道 nad+ 生物合成對於 glp-1 和胰島素的正常產生和分泌至關重要,這有助於控制血糖和新陳代謝。 但研究人員仍然想知道如何減輕這些變化,他們透過給兩組小鼠注射 nmn 來做到這一點。 

首先,他們為缺失 nampt 的年輕小鼠補充 nmn 14 天,這顯著增加了腸道 nad+ 水平。 nmn 給藥還可以改善空腹血糖水平,提高 glp-1 的產生,並糾正餐後葡萄糖代謝功能失調。 

接下來,東京的研究小組為雄性肥胖小鼠補充了 nmn。 這些小鼠首先被餵食高脂飲食八週,這自然會降低小腸中的 nampt 活性和 nad+ 水平。 肥胖小鼠表現出與 nampt 缺失小鼠相似的代謝異常,包括高葡萄糖、低胰島素和 glp-1 水平。 然後,他們給肥胖小鼠 nmn 14 天,逆轉了有害的代謝影響。 接受 nmn 後,肥胖小鼠表現出更高的 glp-1 分泌和胰高血糖素原活性,同時血糖水平更低。 

Nmn、葡萄糖和腸道:增強腸道中的 nad+ 支持小鼠健康的血糖管理、荷爾蒙和新陳代謝

高 glp 才是正確之道

這些發現表明,由 nampt 活性低或高脂肪飲食引起的腸道 nad+ 合成受損與體重相關的 glp-1 產生和葡萄糖代謝失調密切相關。 在這項針對小鼠的研究中,透過補充 nmn 來提高腸道 nad+ 水平,可以減輕這些異常現象。 有趣的是,雖然 nampt 缺失的小鼠產生的 glp-1 較少,但它們的體重和整體熱量攝取與對照組小鼠一致,這與 glp-1 較低的人類研究結果不同。 

Nmn 在小腸中表現出這些益處可能是因為 NMN 特異性轉運蛋白 Slc12a8,在該器官中高水平表達,這使得 NMN 易於使用。 這也可能意味著其他 NAD+ 前體,如 NR(煙醯胺核苷),不會產生相同的腸道效應。 至此, 一項研究 與肥胖男性成年人的研究發現,補充 NR 不會影響 GLP-1 分泌或血糖值。 

作者以充滿希望的方式總結了他們的發現,表明 nmn 未來可能用於肥胖人群或血糖調節異常的人群。 nagahisa 及其同事表示,“總之,本研究提供的證據表明 nad+ 是 glp-1 產生的重要調節劑,並強調了腸道調節餐後葡萄糖代謝的能力。”

他們繼續說,「雖然需要進一步的研究來確定連接腸道nad+ 生物學、glp-1 產生和全身葡萄糖代謝的精確分子機制,但檢查是否透過口服攝入來促進腸道nad+ 生物合成具有重要的臨床意義。 

參考:

Dollerup OL、Trammell SAJ、Hartmann B 等人。 菸鹼醯胺核苷對內分泌胰臟功能和腸促胰島素激素的影響。 臨床內分泌代謝雜誌。 2019;104(11):5703-5714。 doi:10.1210/jc.2019-01081 

Nagahisa T、Yamaguchi S、Kosugi S 等。 腸上皮 NAD+ 生物合成調節小鼠 GLP-1 的產生和餐後葡萄糖代謝。 內分泌科。 2022;163(4):bqac023。 doi:10.1210/endocr/bqac023



較舊的帖子 較新的帖子